Medikamentel behandling af brystkræft

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Fra Rationel Farmakoterapi nr. 10 2006

Brystkræft er i Danmark den hyppigste kræftsygdom hos kvinder (ca. 4.000 tilfælde årligt) og næst efter lungekræft den kræftsygdom, som flest kvinder dør af (ca. 1.300 årligt) (1).

Hovedparten har på diagnosetidspunktet lokaliseret sygdom og kan radikalopereres. Imidlertid vil ca. 30 % på et tidspunkt få fjernrecidiv og dø af sygdommen. Den mediane overlevelse fra diagnose af fjernrecidiv er kun ca. to år, og dissemineret brystkræft anses i almindelighed for at være uhelbredelig og dødelig (2).

Medikamentel antineoplastisk brystkræftbehandling omfatter kemoterapi samt endokrin og biologisk terapi. Disse lægemidler bør kun anvendes af læger med særligt kendskab til maligne sygdomme og deres behandling og anvendes udelukkende på specialafdelinger.

Kemoterapi

Cancerkemoterapeutikas virkningsmekanisme er relateret til interferens med celledeling på forskellig vis:

1. DNA-metabolisme: fluorouracil, metotrexat, capecitabin, gemcitabin
2. Spindeldannelse: taxan (docetaxel, paclitaxel), vinorelbin
3. Topoisomerase IIα (DNA-reparation): antracyklin (epirubicin og doxorubicin), mitoxantron
4. Alkylering af DNA: cyklofosfamid

Den antineoplastiske effekt og bivirkningerne er sædvanligvis dosisafhængige. Bivirkningerne består ofte i knoglemarvshæmning, alopeci, kvalme og træthed. Sjældnere bivirkninger er kardiomyopati ved antracyklinbehandling samt risiko for akut myeloblastær leukæmi (AML) og myelodysplasi ved behandling med antracyklin og cyklofosfamid (3,4).

Endokrin terapi

I 70-80 % af brystkræfttilfælde findes receptorer for østrogen og/eller progesteron i tumorcellerne (12). Hormonreceptorpositivitet (ER+) er dels en positiv prognostisk faktor, men også en prædiktiv faktor for endokrin behandling, som kun har effekt hos ER+(5). Endokrin behandling er rettet mod at nedsætte østrogenstimulation af ER+ brystkræftceller.

Historisk er anvendt forskellige metoder, bl.a. ablative (oophorektomi, adrenalektomi, hypofysektomi), SERM (specific estrogen receptor modulator - tamoxifen og fulvestrant), additive (LH-RH analoger, gestagen, androgen og østrogen i farmakologiske doser), samt aromatasehæmmere (AI) (anastrozol, letrozol og exemestan).

AI hæmmer aromatisering af androgen til østrogen, som foregår hos postmenopausale kvinder bl.a. i muskel-, fedt- og brystvæv samt intratumoralt (6).

AI anvendes som regel ikke til præmenopausale kvinder, fordi de hos disse patienter muligvis kan medføre en uønsket opregulering af østrogenproduktionen i ovarierne.

Såfremt patienten er præmenopausal, og behandling med AI er nødvendig, kan der udføres ovariel suppression før AI-behandlingen påbegyndes.

Tamoxifen er udover at være en kompetitiv antagonist til østrogen også en partiel østrogenagonist. Dette manifesterer sig i en positiv virkning på knoglemetabolismen hos postmenopausale kvinder, men også i 2-4 gange øget risiko for tromboemboliske komplikationer og endometriecancer (7).

Umiddelbare bivirkninger til endokrin terapi er oftest milde bl.a. bestående i østrogenbortfaldssymptomer i form af hedestigninger og slimhindetørhed.

Langtidsbehandling med AI er i sammenligning med tamoxifen forbundet med let øget risiko for knoglefrakturer og hyperkolesterolæmi samt muskulo-skeletale symptomer (8).

Biologisk terapi

I 20-25 % af brystkræfttilfældene ses overekspression af overfladereceptoren Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2) sædvanligvis betinget af amplifikation af genet, som koder for dannelse af receptoren. Overekspression af HER2 (kaldet HER2-positivitet) er en selvstændig dårlig prognostisk faktor for recidivfri og total overlevelse. Et antistof, trastuzumab (Herceptin), rettet mod HER2 har vist sig at have betydelig antineoplastisk effekt ved HER2-positiv brystkræft, uden at den eksakte virkningsmekanisme dog er kendt (9-10).

Hos 1-4 % ses kardiomyopati med kongestiv hjerteinsufficiens, som hyppigst er reversibel ved afbrydelse af trastuzumabbehandlingen (11).

Det må antages, at andre målrettede biologiske behandlinger snart vinder indpas - initialt ved behandlingen af patienter med metastaserende brystkræft. Længst fremme i udviklingen er angiogenesehæmmeren bevacizumab samt tyrosinkinasehæmmeren lapatinib. Begge er vist i kombination med kemoterapi at forlænge tiden til progression hos patienter med metastaserende brystkræft.

Adjuverende terapi

Det antages, at brystkræft hos mange patienter er dissemineret allerede på diagnosetidspunktet, og at antineoplastisk systemisk behandling givet på dette tidspunkt af sygdomsforløbet måske kan eradikere subklinisk sygdom.

Ud fra denne antagelse er tidlig anvendelse (umiddelbart efter operation) af systemiske behandlingsformer med påvist aktivitet ved dissemineret sygdom blevet afprøvet i randomiserede forsøg (= adjuverende behandling) (5).

I Danmark er adjuverende behandling standardiseret gennem den danske brystkræftgruppe DBCG (12). Brystopererede patienter stratificeres i lav (ca. 20 %) og højrisikogruppe (ca. 80 %) baseret på patoanatomiske prognostiske faktorer samt alder (Tabel 1). Lavrisikopatienter skal ikke have medicinsk efterbehandling - de følges dog med jævnlige kontroller i de efterfølgende 10 år.

Højrisikopatienter anbefales systemisk adjuverende terapi (Figur 1).

Dette indebærer formentlig betydelig overbehandling, eftersom ca. 80 % anbefales behandlingen, og kun ca. 30% vil få recidiv.

Kemoterapi

En metaanalyse af randomiserede forsøg påbegyndt før 1996 hos patienter uden kendt disseminering med adjuverende antracyklinholdig kemoterapi (17 forsøg, 14.470 patienter) har vist statistisk og klinisk signifikant forlængelse af sygdomsfri og total overlevelse (5)(Tabel 2).

Effekten er aldersafhængig (størst effekt hos yngre), men relativt uafhængig af nodalstatus (spredning til aksillen eller ej) og eventuel adjuverende endokrin behandling.

På baggrund af disse forsøg anbefales aktuelt, at præmenopausale højrisikopatienter samt postmenopausale højrisikopatienter under 70 år med hormonreceptornegativ tumor får adjuverende kemoterapi med CEF (Figur 1).

Evidensen for gavnlig effekt af adjuverende kemoterapi til postmenopausale kvinder over 70 år med hormonreceptornegativ tumor er meget spinkel. Derfor tilbydes disse kvinder oftest ikke adjuverende kemoterapi.

Nylige resultater fra forsøg med taxaner som adjuverende kemoterapi - oftest som tillæg til antracyklinholdig kemoterapi - er ikke omfattet af metaanalysen, men en oversigt viser, at taxan medfører en yderligere absolut risikoreduktion for recidiv på 3,3 % og for død på 2,0 % (13).

Baseret på den nyere evidens har DBCG derfor for nylig anbefalet, at alle højrisikopatienter under 70 år, bortset fra receptorpositive mellem 60-69 år, får en form for adjuverende kemoterapi, og at patienter med særlig høj risiko for recidiv får såvel taxan som antracyklinholdig kemoterapi.

Endokrin terapi

Den tidligere nævnte metaanalyse af randomiserede forsøg med adjuverende behandling viser med 15 års observationstid, at fem års tamoxifenbehandling hos patienter opereret for ER+ brystkræft reducerer den absolutte risiko for recidiv med 11,8 % (fra 45,0 til 33,2 %) og for brystkræftdød med 9,2 % (fra 34,8 til 25,6%) (5).

Effekten er uafhængig af alder og menopausestatus, eventuel adjuverende kemoterapi og relativt nodalstatus (Tabel 1).

Ikke omfattet af metaanalysen er meget store randomiserede forsøg med adjuverende AI.

5 års behandling med tamoxifen er sammenlignet med 5 års behandling med AI (tidlig AI). Desuden er 5 års tamoxifen sammenlignet med sekventiel 2-3 års tamoxifen efterfulgt af 2-3 års AI (tidlig sekventiel AI).

Endelig er patienter, som har modtaget 5 års adjuverende behandling med tamoxifen, blevet randomiseret til enten yderligere fem års sekventiel behandling med AI eller placebo (sen sekventiel) (6).

Det viser sig, at tidlig AI i sammenligning med tamoxifen statistisk signifikant nedsætter risikoen for recidiv med ca. 20 % relativt, 2,6-3,7 % absolut. Tidlig sekventiel AI nedsætter risikoen for recidiv med 32-40 % relativt, 3,1-4,7 % absolut, mens sen sekventiel AI nedsætter recidivrisikoen med relativt 43 %, absolut 6 %.

Risiko for brystkræftdød er nedsat i alle forsøg om end ikke statistisk signifikant (muligvis betinget af den relativt korte observationstid).

Behandlingsprincipperne i Danmark fremgår af Figur 1.

Trastuzumab

Der er udført fire meget store forsøg med trastuzumab givet i et år

i tillæg til kemoterapi og eventuel endokrin terapi som adjuverende behandling af HER2-positiv brystkræft (14-16). Trastuzumab påbegyndtes samtidig med kemoterapi eller umiddelbart efter afsluttet kemoterapi. I alle forsøgene har meget tidlige, men planlagte interimsanalyser vist betydelig effekt af trastuzumab. Med median opfølgningstid på blot to år er efter 3-4 år set statistisk højsignifikant relativ risikoreduktion for recidiv på ca. 50 % og for død på ca. 33 % (14-16).

Siden 2006 anbefales et års adjuverende trastuzumab i Danmark til patienter med HER2-positiv brystkræft som tillæg til adjuverende kemoterapi. Det er uafklaret, hvorvidt trastuzumab også gavner patienter med HER2-positiv brystkræft, som ikke også får adjuverende kemoterapi, og behandlingen anbefales aktuelt ikke til sådanne patienter.

Den optimale behandlingsvarighed samt administration i relation til kemoterapi er ikke afklaret.

Tabel 1. Højrisikogruppe.

Kriterier for høj risiko for recidiv og dermed indikation for adjuverende systemisk terapi (fra DBCG-vejledning) Alder < 35 år og/eller Tumorstørrelse > 20 mm og/eller Metastaser til aksillen og/eller Malignitetsgrad II-III og/eller Østrogenreceptor-negativ tumor

Terapi ved metastaserende brystkræft

Kemoterapi

Der foreligger ingen randomiserede forsøg, hvor kemoterapi ved metastaserende brystkræft (MBC) er sammenlignet med ingen terapi.

Der er indirekte evidens for levetidsforlængende effekt af kemoterapi dels fra historiske opgørelser, som viser, at overlevelsen fra tidspunktet for recidiv af brystkræft er forlænget gennem årene (17), dels fra randomiserede forsøg med forskellige former for kemoterapi, som i nogle tilfælde har vist en signifikant forskel i overlevelsen (18), og endelig fra forsøg, som har vist, at langvarig kemoterapi (18 måneder) medfører længere overlevelse end kortvarig (6 måneder) (19). Levetidsforlængelsen forbundet med kemoterapi for MBC tælles formentlig i måneder snarere end i år.

Hovedformålet med kemoterapi ved MBC er at lindre sygdomsinducerede symptomer og forhindre alvorlige komplikationer uden at kompromittere livskvaliteten.

Kemoterapi foretrækkes ved hastigt progredierende sygdom og i øvrigt hos patienter med endokrint upåvirkeligt recidiv af brystkræft utilgængelig for lokal behandling.

Det er uafklaret, hvorvidt kemoterapi mest optimalt gives som enkeltstofbehandling eller i kombination, ligesom den optimale behandlingsvarighed er omdiskuteret.

I Danmark anbefales sædvanligvis behandling indtil sygdomsprogression eller uacceptable bivirkninger.

Som 1. valgspræparat (1. linje) anvendes ofte docetaxel og ved progression ofte epirubicin med responsrater omkring 40-50 % (20). Videnskabelig evidens for gavnlig effekt af yderligere kemoterapi er mere spinkel, men responsrater på 20-30% er rapporteret med capecitabine, vinorelbine og gemcitabine (21).

Endokrin terapi

Som ved kemoterapi foreligger der ikke god evidens for levetidsforlængelse ved endokrin terapi.

Mindre, ældre randomiserede forsøg med 1. linje kemoterapi sammenlignet med 1. linje endokrin terapi ved ER+ MBC har ikke vist nogen signifikant overlevelsesforskel (22). Oftest anvendes derfor endokrin terapi som 1. linje behandling hos patienter med ER+ MBC, der ikke er hastigt progredierende.

Kombineret kemoterapi og endokrin terapi anvendes sjældent.

AI er i flere randomiserede undersøgelser sammenlignet med andre endokrine terapeutika hos patienter med metastaserende ER+ brystkræft.

AI er fundet overlegen i de fleste sammenligninger, fx letrozol versus tamoxifen som 1. linjebehandling med signifikant højere responsrate, 32 % versus 21 %, og mediantid til progression, 9 versus 6 måneder, men ingen signifikant forskel i overlevelsen (23).

Som 1. linje endokrin behandling vælges oftest en AI (anastrozol 1 mg, letrozol 2,5 mg eller exemestan 25 mg dagligt).

Behandlingsvarighed er til progression eller uacceptabel toksicitet.

Ved progression på 1. linje endokrin terapi kan 2. linje endokrin terapi overvejes, specielt hvis patienten opnåede clinical benefit (dvs. opnåede tumorrespons eller havde stationær sygdomsudbredning > 6 måneder).

Trastuzumab

Trastuzumab er undersøgt i to randomiserede studier (24,25), hvor tillæg af trastuzumab til kemoterapi (paclitaxel eller docetaxel) hos patienter med HER2+ MBC medførte statistisk signifikant fordobling af responsrater (17 til 41 % hhv. 34 til 61 %), forlængelse af median tid til progression (3,0 til 6,9 måneder hhv. 6,1 til 11,7) og forlængelse af den mediane overlevelse (18,4 til 22,1 måneder hhv. 22,7 til 31,2) (21-22). En sådan overlevelsesforbedring er ikke set tidligere med andre behandlingsmodaliteter.

I Danmark gives nu trastuzumab i tillæg til 1. linje kemoterapi hos alle patienter med HER2+ metastaserende brystkræft.

Behandlingsvarighed er i almindelighed til progression eller uacceptabel toksicitet.

Det er uafklaret, om der er en fordel ved fortsat trastuzumabbehandling efter progression.

Tabel 2. Estimeret effekt på 15-års brystkræftmortalitet af adjuverende antracyklinholdig kemoterapi og 5 års tamoxifen (hos ER+) (3).
Alder	Relativ risikoreduktion (%)	Absolut risikoreduktion (%)
		Lav risiko: 12,5 %	Intermediær risiko: 25 %	Høj risiko: 50 %
<50 år	57	6,9	13,4	24,3
50-69 år	45	5,4	10,3	18,2

Konklusion

Medikamentel behandling af brystkræft (kemoterapi, endokrin terapi, trastuzumab) er meget udbredt. Hos patienter med tidlig ikke-metastaserende brystkræft anvendes forebyggende adjuverende medikamentel behandling hos omkring 80%. Behandlingen i denne situation nedsætter risikoen for senere recidiv og dermed tidlig død betydeligt - specielt hos patienter med særlig høj risiko.

Hos patienter med MBC kan behandlingen medføre levetidsforlængelse, men vigtigst give god palliation.

Michael Andersson - Onkologisk Klinik, Finsencentret, Rigshospitalet

---

13-11-2006

Referencer

1. Gerda Engholm, Hans H. Storm, Jacques Ferlay, Niels Christensen, Frøydis Langmark, Elínborg Ólafsdóttir, Eero Pukkala, Mats Talbäck (2005). NORDCAN: Cancer Incidence and Mortality in the Nordic Countries, Version 2.1. Danish Cancer Society.
2. Bernard-Marty C, Cardoso F, Piccart MJ. Facts and controversies in the systemic treatment of metastatic breast cancer. Oncologist 2004; 9:617-32.
3. Fumoleau I, Roché H, Kerbrat P, et al.Long-term cardiac toxicity after adjuvant epirubicin-based chemotherapy in early breast cancer: French Adjuvant Study Group results. Ann Oncol. 2006;17:85-92.
4. Praga C, Bergh J, Bliss J, et al. Risk of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in trials of adjuvant epirubicin for early breast cancer: Correlation with doses of epirubicin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2005; 23:4179-91.
5. Early breast cancer trialist´s collaborative group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687-717.
6. Mouridsen HT, Robert NJ. The role of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for early breast cancer in postmenopausal women. Eur J Cancer 2005;41:1678-89.
7. Cuzick J, Powles T, Veronesi U, Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet 2003;361(9354):296-300.
8. Mouridsen HT. Incidence and management of side effects associated with aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast cancer in postmenopausal women. Current Medical Research and Opinion 2006 (in press).
9. Seidman  AD, Berry D, Cirrincione C. CALGB 9840: Phase III study of weekly (W) paclitaxel (P) via 1-hour(h) infusion versus standard (S) 3h infusion every third week in the treatment of metastatic breast cancer (MBC), with trastuzumab (T) for HER2-positive MBC and randomized for T in HER2 normal MBC. Proc Amer Soc Clin Oncol 2004, abstr. 512.
10. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 719-726.
11. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, Geyer CE, Ewer M, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol (2005) 23: 7811-7819.
12. www.dbcg.dk (sidst besøgt 22.9.06).
13. Bria E, Nistico C, Cuppone F, et al. Benefit of taxanes as adjuvant chemotherapy for early breast cancer. Cancer 2006; published online 28 Apr 2006.
14. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomised trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC-T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC-TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Breast Cancer Res Treatment 2005;94 supplement 1:abstr 1.
15. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Sumant VJ, Geyer CE, Davidson NE, et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med (2005) 353: 1673-1684.
16. Piccart-Gebhart MJ, Procter MP, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, Gianni L, et al  for the HERA Study Team. A Randomized Trial of Trastuzumab following Adjuvant Chemotherapy in Women with HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med (2005) 353: 1659-1672.
17. Giordano SH, Buzdar AU, Smith TL, et al. Is breast cancer survival improving? Trends in survival for patients with recurrent breast cancer diagnosed from 1974. Cancer 2004; 100:44-52.
18. Jones SE, Erban J, Overmoyer B, et al. Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:5542-51.
19. Ejlertsen B, Pfeiffer P, Pdersen D, et al. Decreased efficacy of cyclophosphamide, epirubicin and 5-fluorouracil in metastatic breast cancer when reducing treatment duration from 18 to 6 months. Eur J Cancer. 1993;29A:527-31.
    20. 
20. Ghersi D, Wilcken N, Simes J. A systematic review of taxane-containing regimens for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2005;93:293-301.
21. Crown J, Dieras V, Kaufmann M, et al. Chemotherapy for metastatic breast cancer – report of a European expert panel. Lancet Oncology 2002;3:719-27.
22. Ejlertsen B, Mouridsen H. Bør kemoterapi eller endokrin terapi anvendes først hos patienter med fremskreden brystkræft. Ugeskr Laeger 2004;166:2434.
23. Mouridsen HT, Gershanovich M. The role of aromatase inhibitors in the treatment of metastatic breast cancer. Seminars in Oncol 2003; 30, Suppl 14:33-45.
24. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy and a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2002; 344: 783-792.
25. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, at al. Efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first line treatment: results of a randomized phase II trial by the M77001 study group. J Clin Oncol 2005; 23:4265-74.