Kondylombehandling, hvor effektiv er den?

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af Helle Kiellberg Larsen, Bispebjerg Hospital, Dermato-venerologisk afd D.

Kondylomer skyldes i 90 % af tilfældene Human Papillomavirus (HPV) type 6 og 11 (1). Disse tilhører gruppen af lav-risiko HPV typer. Synlige kondylomer udgør ”toppen af isbjerget” ved HPV infektioner.

Kondylomer findes hos 1-2 % af den seksuelt aktive del af befolkningen. Subkliniske HPV infektioner kan påvises hos 10-15 % (2).

En nyere nordisk undersøgelse af kvinder har vist, at 10,6 % på et tidspunkt havde haft kondylomer (3).

Livstidsrisikoen for at pådrage sig mindst én HPV infektion er estimeret til at være omkring 80 % (4).

Op mod 50 % er co-inficerede med flere HPV typer samtidig (5). Undersøgelser har vist, at langt de fleste HPV infektioner er forbigående og svinder spontant inden for 1-2 år.

Man har vist, at høj-risiko HPV typer har mindre tendens til at svinde spontant end lav-risiko HPV typer (6).

HPV infektion findes hyppigst i aldersgruppen 15-29 år. Prævalensen for HPV infektion stiger med stigende antal seksualpartnere, ligesom det er vist, at HPV primært overføres ved samleje (vaginalt/analt) (7). Oral-genital og digital-genital smitteoverførsel synes minimal.

HPV kan transmitteres perinatalt. Barnet kan få ano-genitale papillomer eller i sjældne tilfælde larynxpapillomer.

Inkubationstiden varierer fra 3 uger til 9 måneder med et gennemsnit på 2-3 mdr. fra smittetidspunktet.

Kondylomer kan være fladeformede, stilkede, filiforme eller verrukøse nærmest blomkålsformede og er oftest hudfarvede, men kan være pigmenterede. Pigmenterede kondylomer  kræver ofte biopsi for at udelukke Bowenoid papulose, der kan betragtes som præcancrose, ofte positiv for HPV type 16. I sjældne tilfælde ses udvikling af giant kondylomer, ”Buschke-Löwenstein tumorer”, der er lokalt invasive, men som ikke metastaserer. Disse skyldes oftest HPV type 6.

25 % af kvinder med eksterne kondylomer har også kondylomer på cervix og/eller i vagina; op til 50 % flade læsioner eller cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) forandringer, de fleste low-grade. Hos 20-25 % af mænd og hos 4-8 % af kvinder findes kondylomer i ostium urethrae (4;9). Omkring 20 % af urethrale kondylomer kan kun nås ved endoskopi. Patienter med co-eksisterende intraurethrale kondylomer bør tidligt henvises til urologisk regi (10), ligesom kvinder med intravaginale/cervikale kondylomer bør henvises til gynækolog.

Ved perianale kondylomer ses hos ca. 1/3 også intraanale kondylomer, hvorfor der hos patienter med perianale kondylomer bør foretages anoskopi.

At leve med kondylomer er vist at kunne påvirke patienters selvopfattelse og seksualliv i en negativ retning (11).

Alle patienter, der får diagnosticeret kondylomer, bør tilbydes undersøgelse for seksuelt overførte sygdomme, og kvinder skal opfordres til at overholde smearundersøgelse hvert 3. år.

Tabel I Diagnostisering af kondylomer

Diagnosen kondylomer stilles klinisk. Biopsi bør reserveres atypiske kondylomer (pigmenterede, ulcerative, og ved manglende behandlingsrespons). HPV typebestemmelse anvendes ikke rutinemæssigt ved typiske læsioner. Applikation af eddikesyre 2-5 % har lav specificitet som diagnostisk test og bør ikke anvendes.

Behandling

Sædvanligvis giver synlige kondylomer få symptomer og er forbundet med en minimal langtidsrisiko. Behandlingsmålet er, udover at fjerne kondylomerne og mindske smitterisiko, at være så lidt ubehagelig som mulig for patienten.

Behandling af ano-genitale vorter kan reducere HPV infektion, men hvorvidt transmissionsrisikoen reelt nedsættes, er uklart.

Faktorer, der influerer på valg af behandling, er antal kondylomer, størrelse, lokalisation, morfologi, hvad patienten foretrækker, pris af behandlingen, bivirkninger og behandlerens erfaring.

Faktorer, der kan påvirke behandlingsresponset, inkluderer immunosuppresion og compliance ved behandlingen (12).

Behandling af ano-genitale kondylomer inddeles i

• Ablative/destruktive: Kryoterapi, kirurgisk ekcision, elektrokaustik og CO2    laser behandling samt trikloreddikesyre.
• cytotoksiske/kemiske: Podofyllin, podofyllotoxin og 5-flourouracil.
• Immunmodulerende: Imiquimod og interferon.

Generelt responderer kondylomer på fugtige overflader og intertriginøse områder bedre på topikal behandling end kondylomer på tørre overflader (12).

De fleste kondylomer svinder inden for 3 måneders behandling. Behandlingsmetoden bør ændres, såfremt patienten ikke responderer inden for denne periode.

Ablative behandlinger kan forårsage hypo- eller hyperpigmentering og sjældent underminerede eller hypertrofiske ar.

Behandlingerne medfører lokale hudreaktioner, der inkluderer kløe, brænden, erosioner og smerte (13). Sjældent kan behandling af kondylomer medføre kroniske smertesyndromer som vulvodyni, analdyni og penidyni og hyperæstesi af det behandlede område (12).

Alle behandlinger af kondylomer er forbundet med recidiv i 20-30 % af tilfældene (13). 

Der skelnes mellem hjemmebaserede behandlinger og klinikbaserede behandlinger. Hjemmebaserede kondylombehandlinger er fundet effektive og sikre og bør foretrækkes som 1. valgsbehandling, hvor det er muligt for patienten.

Tabel II Behandling af kondylomer
Hjemmebehandling :	Podofyllotoxin (Wartec creme, Condyline opløsning). Ved manglende effekt heraf: Imiquimod (Aldara) creme.
Klinikbehandling:	Podofyllin spir. 20 % CO2 laser, elektrokirurgi, afklipning, curretage Kryoterapi Trikloreddikesyre Interferon intralæsionelt, 5-flourouracil creme

Podyfyllin:

Podofyllin er en mitosehæmmer, der inducerer lokal vævsnekrose. Det fremstilles magistrelt.

På grund af risiko for systemisk toksicitet bør man ikke behandle i et område større end 110 mm2 og man bør højest behandle med < 0,5 ml (14).

Podofyllin anvendes 1 gang ugentlig, med afvaskning efter 2 timer stigende til 10-12 timer for at mindske lokalirritation.

Podofyllin er i kontrollerede randomiserede studier fundet at være mindre effektiv end podofyllotoksin (se tabel III) På grund af det mutagene potentiale frarådes podofyllin i internationale guidelines (12;15) til brug på slimhinder, og enkelte mener, at behandlingen helt burde ophøre (16).

Et nyere prospektivt, randomiseret studie har vist, at kombinationsbehandling med kryobehandling og podofyllin en gang ugentlig er signifikant mere effektivt end monoterapi med podofyllin, og bedre ved få kondylomer (17). Podofyllin er kontraindiceret ved graviditet.

Podofyllotoksin:

Podofyllotoksin er den oprensede aktive ingrediens i podofyllin og findes i creme eller kutanopløsning. Risikoen for systemisk toksicitet er minimal, ligesom podofyllotoksin ikke er mutagent.

Podofyllotoksincreme har vist sig lige så sikker og effektiv som podofyllotoksinkutanopløsning (18).

Podofyllotoksinopløsning anvendes til penile kondylomer. Podofyllotoksincreme er nemmere at anvende til vulva og det perianale område (18).

Behandlingen anvendes 2 gange daglig i 3 dage med efterfølgende 4 dages pause. Hvis der ikke er effekt efter 4-6 ugers behandling, bør man overveje behandlingsskift.

Selv om dyrestudier ikke har vist teratogenicitet, bør podofyllotoksin ikke anvendes under graviditet, idet det ikke helt kan udelukkes, at stoffet kan akkumuleres i fostret (16).

Imiquimod creme (Aldara)

Imiquimod creme er en immunmodulerende, topikal behandling, der stimulerer dannelsen af cytokiner, bl.a. IL-2, TNF- og IFN-, hvoraf sidstnævnte formentlig er den vigtigste.

Imiquimod appliceres på vorterne 3 gange ugentlig før sengetid og afvaskes den følgende morgen gennem 16 uger.

Der kan søges enkelttilskud til behandlingen, idet den ikke er tilskudsberettiget.

Effekten af imiquimod har ikke været sammenlignet med podofyllotoksin i kontrollerede studier. En nyere meta-analyse vise, at der ikke var signifikant forskel på effekt af podofyllotoksin i forhold til imiquimod, men at bivirkningerne var mere udtalte for podofyllotoksin end imiquimod, og at der var lavere recidivrate for imiquimod (19).

Studier har vist bedre og/eller hurtigere effekt hos kvinder end hos mænd af behandling med imiquimod creme, formentlig fordi penetrationen er bedre i den fugtige delvist keratiniserede hud i vulva end på den tørre, fuldt keratiniserede hud på penisskaftet (20).

Imiquimod har i et ublindet, randomiseret studie vist sig i enten monoterapi eller i kombination med ablativ behandling at være ablativ behandling som monoterapi overlegen, hvad angår varig effekt (21).

Behandlingen med imiquimod har også vist sig at være sikker og at kunne reducere antallet af kondylomer hos HIV positive (22).

Imiquimod er kontraindiceret ved graviditet.

Kryobehandling:

Kryoterapi med flydende nitrogen (-196 C) inducerer epidermal og dermal nekrose og trombose af den dermale mikrovaskulatur. Behandlingen foretages med 1-2 ugers mellemrum, 2 x 5 sekunder eller 10 sekunder x 1.

Behandlingen anvendes bedst ved få kondylomer, idet behandlingen er forbundet med et moderat ubehag.

Kombinationsbehandling med kryoterapi og Podofyllin er ikke signifikant bedre end monoterapi med kryoterapi (17). Kryoterapi synes desuden at være mere effektiv end Trikloreddikesyre (17).

Kan anvendes ved graviditet.

Trikloreddikesyre:

Trikloreddikesyre (TCA) er et kemisk kaustisk agens, der forårsager cellenekrose gennem koagulation af cellulære proteiner. TCA anvendes bedst i en opløsning på 60-90 % til få, små, akuminate eller papuløse kondylomer og er mindre effektiv til større eller keratiniserede elementer (15). Det anvendes x 1 ugentlig. TCA er meget vævsirriterende og skal tørre, indtil en hvid forandring fremkommer.

Såfremt overskydende TCA kommer på ikke afficeret væv, skal området afvaskes med flydende sæbe eller natriumhydrogenkarbonat.

TCA kan anvendes på slimhinder, i vagina og anus (23).  Applikation af TCA ledsages af en brændende fornemmelse op til 5-10 minutter efterfølgende. Behandlingen anvendes aktuelt ikke på de venerologiske afdelinger i DK, men er udbredt i USA og flere steder i Europa.

Kan anvendes ved graviditet.

CO2-laserbehandling:

CO2-laser evaporerer det afficerede væv med efterfølgende overfladiske brandsår.

CO2-laserbehandling anvendes i Danmark til terapiresistente kondylomer, hvor topikal behandling ikke har været tilstrækkelig effektiv gennem 3-6 måneder eller til større perianale kondylomer.

Behandling af intraanale kondylomer udføres i øjeblikket udelukkende på dermato-venerologisk afd. D BBH.

Behandlingen kræver anlæggelse af lokalanalgesi og kan i sjældne tilfælde give ardannelse. Behandleren skal anvende speciel filtermaske og udsugning for at minimere risikoen for smitteoverførsel af HPV i ”laserrøgen” til de øvre luftveje.

Der foreligger sparsomme kontrollerede randomiserede studier vedrørende CO2-laserbehandling og ingen nyere undersøgelser.

CO2 laserbehandling kan anvendes under graviditet.

Interferon:

Generelt har systemisk subkutan indgift af Interferon -2a (IFN-2a) ikke vist at kunne addere yderligere effekt som kombinationsbehandling med podofyllin og kryoterapi end monoterapi med disse (42;43). Et studie viste signifikant øget effekt af adjuverende behandling med subkutan IFN-2b efter CO2 laserbehandling i forhold til placebo (38). Et andet viste det modsatte med IFN-2a som adjuverende behandling efter ablativ behandling (44). Ældre studier har vist effekt af intralæsionel injektion af IFN og - i forhold til placebo, men ikke højere kurative rater end andre af de ovenstående behandlinger og med de samme recidivrater (45). Administration 3 gange ugentlig, høje priser og risiko for systemiske bivirkninger med influenzalignende symptomer reserverer denne behandling til kun særdeles terapiresistente kondylomer og da på specialafdeling, Kontraindiceret under graviditet.

5-Fluorouracil:

5-Flourouracil (5-FU) findes ikke som medicinsk specialitet. Det anvendes på specialafdelinger. Det er en pyrimidin antagonist, der virker via hæmning af nukleinsyresyntese. Stoffet er cytotoxisk. Der er varierende oplysninger om hyppigheden af bivirkninger, men stoffet kan forårsage ret udtalt inflammation i form af akut urethrovulvovagnitis. Dette er set ved behandling med 5 % 5-FU.

Et randomiseret placebo-kontrolleret studie viste, at ved anvendelse af 1 % gel med 5-FU til intravaginale kondylomer, var clearanceraten 83,3 % mod 13.3 % for placebo (p<0.0001), bivirkningerne var generelt milde (24).

I enkelte tilfælde er fundet vaginal adenose (metaplastisk cervix eller endometrie epitel i vaginavæggen) efter længere tids brug af 5-FU 5 % samt CO2 laser behandling og et enkelt tilfælde med clear cell carcinom (25;26).

Forebyggelse :

Kondom: Data vedrørende beskyttelse med kondom overfor HPV overførsel har været modstridende, også fordi de færreste studier har været designede til at evaluere brug af kondom (27). Et nyere studie har vist, at konsekvent anvendelse af kondom fra seksuel debut nedsætter risikoen for smitte med HPV med 70 % (28). At man ikke kan forvente 100 % beskyttelse ved anvendelse af kondom skyldes, at hud og slimhindekontakt kan foregå der, hvor kondomet ikke dækker.

Vaccine: To HPV vacciner, en bivalent, Cervarix (HPV 16,18), samt en quadrivalent, Gardasil (HPV 6,11,16 og 18), er på markedet. Begge vacciner har vist en 100 % beskyttelse mod udvikling af HPV 16/18 relateret cervikal intraepithelial neoplasi (CIN). Gardasil har herudover vist en 98 % beskyttelse mod kondylomer, forårsaget af HPV 6,11,16 og 18. Ideelt set skal vaccinen gives inden seksuel debut. Vaccinen er testet for aldersgruppen 9-26 år. Ved Finansloven pr 1.03.2008 er det besluttet, at HPV vaccine pr 01.01.09 indføres i børnevaccinationsprogrammet for 12-årige piger født 1996 og senere som profylakse mod cervixcancer. Herudover vil der tilbydes ”catch up” vaccination for piger født i 1993, 94 og 95 fra 01.10.08 til udgangen af 2010. Hvilken af de to vacciner, der skal indføres i børnevaccinationsprogrammet, besluttes i løbet af 2008.

Tabel  III  Effekt af kondylombehandling
	Clearance	Recidiv
Podofyllotoxin (30,31,32)	37.1-91 %	14-34 %
Podofyllin
Lacey et al 2003(33)	Podofyllotoxin opløsning og creme har henh. 3 og 2 gange øget korttidseffekt (clearance) i forhold til podofyllin 25 %
Sherrard et al 2007(17)	Podofyllin 25 % (58.2 %) vs TCA (55.7 %) vs Kryoterapi (75 %) vs TCA + Podofyllin (74.1 %) vs kryoterapi + podofyllin (77.6 %) ingen data vedr. recidiv.
Imiquimod creme 5% (34,35)	50 – 70 %	13-18%
Kryobehandling
Abdullah et al 2004(36)	Kryo 86 % vs TCA 70 %	ingen data
Stone el al 1991 (37)	Podofyllin 41 % vs Kryo 79 % vs Elektrodesiccation 94 %	25% for alle 3 behandlinger
CO2 laser beh (39) (38,40,41)	23 – 93 %	7-38.2 %
Alle arbejder er randomiserede, kontrollerede undersøgelser

Referencer

1. Gross G, Ikenberg H, Grissmann L, et al. Papillomavirus infection of the anogenital region: correlation between histology, clinical picture and virus type. J Invest Dermatol 1985;85:147-52
2. Koutsky L. Epidemiology of genital papillomavirus infections. Am J Med 1997;102:3-8
3. Kjær SK, Tran TN, Sparen P, Tryggvadottir L, Munk C, Dasbach E, Liaw K, Nygård J, Nygård M. The Burden of Genital Warts: A Study of Nearly 70.000 Women from the General Female Population in the 4 Nordic Countries. The Journal of Infectious Diseases 2007;196:1447-54
4. Syrjänen K, Syrjänen S. Epidemiology of human papilloma virus infections and genital neoplasia. Scand J Infect Dis Suppl. 1990;69:7-17
5. Vandepaeliere P, et al. Randomized controlled trial of an adjuvanted human papillomavirus (HPV) type 6 L2E7 vaccine: Infection of external anogenital warts with multible HPV types and failure of therapeutic vaccination. J Infect Dis. 2005;192:2099-107
6. Trottier H, Franco EL. The Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine 2006;24 suppl 1:S1-15
7. Kjær SK, Chackerian B, van den Brule AJC, Svare EL, Paull G, Walbomers JMM, Schiller JT, Bock JE, Sherman ME, Lowy DR, Meijer CLM. High-Risk Human Papillomavirus is Sexually Transmitted: Evidence from a Follow-Up Study of Virgins starting Sexual Activity (Intercourse). Cancer Epidemiology, Biomarkers &Prevention. 2001;10:101-6
8. Silverberg MJ, Thorsen P, Lindeberg H, Ahdieh-Grant L, Shah KV. Clinical Course of Recurrent Respiratory Papillomavirus in Danish Children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:711-6
9. Syrjänen KJ. Long term consequenses of genital HPV infections in women. Ann Med 1992;24:233-45
10. Scheede P, Münch P, Ziller F, Hofsletter A. Urethral condylomas. A therapeutic challange. Hautartz 2001;52:411-7
11. Maw RD, Reitano M, Roy M. An international survey of patients with genital warts; perceptions regarding treatment and impact on lifestyle. Int J STD AIDS 1998;9:571-8
12. CDC. Sexual Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006, p. 88-94
13. Von Krogh, Lacey CJN, Gross G, Barasso R, Scheider A. European course on HPV associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis and management of anogenital warts. Sex Trans Inf 2000;76:162-8
14. Longstaff E, Von Krogh G. Condyloma Eradication: Self-Therapy with 0.15-0.5% Podophyllotoxin versus 20-25% Podofyllin Preparations- An Integrated Safety Assessment. Regulatory Toxicology and Pharmacology 2001;33:117-37
15. Members of the European Course on HPV Associated Pathology (ECHPV): Von Krogh G, Lacey CJN, Gross G, Barasso R, Schneider A. European guideline for the management of anogenital warts. Int J STD & AIDS 2001;12(suppl 3):40-7
16. Von Krogh G, Longstaff E. Podophyllin office therapy against condyloma should be abandoned. Sex Trans Inf 2001; 77:409-12
17. Sherrard J, Riddell L. Comparison of the effectiveness of commenly used clinic-based treatments for external genital warts. Int J STD&AIDS 2007;18:365-8
18. Claesson U, Lassus A, Happonen H, Hogström L, Siboulet A. Topical treatment of venereal warts: a comparative open study of podophyllin cream versus solution. Int J STD AIDS. 1996;7:429-34
19. Yan J, Chen S-L, Wang H-N, Wu T-X. Meta-Analysis of 5% Imiquimod and 0.5% Podophyllotoxin in the Treatment of Condylomata Acuminata. Dermatology 2006;213:218-23
20. Wagstaff AJ, Perry C. Topical Imiquimod. A Review of its Use in the Management of Anogenital Warts, Actinic Keratosis, Basal Cell Carcinoma and Other Skin Lesions. Drugs 2007;67:2187-210
21. Schöfer H, Van Ophoven A, Henke U, Lenz T, Eul A. Randomized, comparative trial on the sustained efficacy of topical imiquimod 5% cream versus conventional ablative methods in external anogenital warts
22. Gilson RJC et al. A randomized, controlled, safety study using imiquimod for the topical treatment of anogenital warts in HIV-infected patients. AIDS 1999;13:2397-404
23. Scheinfeld N, Lehman DS. An evidence-based review of medical and surgical treatments of genital warts.Dermatology Online Journal. 2006;12:5
24. Syed TA, Qureshi ZA, Ahmad SA, Ali SM. Management of intravaginal warts in women with 5-fluorouracil(1%) in vaginal hydrophilic gel: a placebo-controlled double-blind study. Int J STD&AIDS 2000;11:371-4
25. Bornstein J, Soya Y, Atad J, Lurie M, Abramovici H. Development of vaginal adenosis following combined 5-flourouracil and carbondioxide laser treatments for diffuse vaginal condylomatosis. Obstet Gynecol.1993;81:896-8
26. Goodman A, Zukerberg LR, NIkrui N, Scully RE. Vaginal adenosis and clear cell carcinoma after 5-flourouracil treatment for condylomas. Cancer.1991;68:1628-32
27. Manhart LE, Koutsky LA. Do Condoms Prevent Genital HPV Infcction, External Genital Warts, or Cervical Neoplasia? A Meta-analysis. Sex Transm Dis. 2002;29:725-35
28. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O´Reilly S, Kivial NB, Holmes KK, Koutsky LA. Condom Use and the Risk of Genital Human Papillomavirus Infection in Young Women. N Engl J Med. 2006;354:2645-54
29. Villa LL, Ault KA, Giuliano AR et al. Immunologic responses following administration of a vaccine tageting human papillomavirus types 6,11,16 and 18. Vaccine 2006;24:5571-83.
30. Von Krogh G, Hellberg D. Self-treatment using a 0.5% podophyllotoxin cream of genital condylomata acuminatum in women. A placebocontrolled, double-blind study. Sex Transm Dis. 1992;19:170-4
31. Tyring SK, Edwards L, Cherry LK, Ramsdell WM, Kotner S, Greenberg MD, Vance JC, Barnum G, Dromgoole SH, Killey FP, Toter T. Safety and efficacy of 0.5% Podofilox gel in the treatment of anogenital warts. Arch Dermatol.1998;134:33-8
32. Beutner KR, Conant A, Friedman-Kien AE, Illeman M, Artman NN, Thisted RA, King DH, Patient-applied podofilox for treatment of genital warts. Lancet 1989;1:831-4.
33. Lacey CJ, Goodall RL, Tennvall GR, Maw T, Kinghorn GR, Fisk PG, Barton S, Byren I, Perstop Pharma Genital Warts Clinical Trial Group. Randomised controlled trial and economic evaluation of podophyllotoxin solution, podophyllotoxin cream, and podophyllin in the treatment of genital warts.  Sex Transm Infect. 2003;79:270-5
34. Edwards L, Ferenczy A, Eron L, Baker D, Owens ML, Fox TL, Hougham AJ, Schmitt KA. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital wars. HPV Study Group. Human Papillomavirus. Arch Dermatol. 1998;134:25-30
35. Arican O. Guneri F, Bilgic K, Karaouglu A. Topical imiquimod 5% cream in external anogenital warts: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Dermatol.2004;31:627-31
36. Abdullah AN, Walzman M, Wade A. Treatment of external genital warts comparing cryotherapy ( liquid nitrogen) and TCA. Sex Transm Dis.1993;20:344-5
37. Stone KM, Becker TM, Hadgu A, Kraus SJ. Treatment of external genital warts: a randomised clinical trial comparing podophyllin, cryotherapy and electrodesiccation. Genitourin Med 1990;66:16-9
38. Vance JC, Davis D. Interferon alpha-2b injections used as an adjuvant therapy to carbon dioxide laser vaporation of recalcitrant anogenital condyloma acuminata. J Invest Dermatol.1990;95(6 suppl):146-48
39. Petersen CS, Bjerring P, Larsen J, Blaakjaer J, Hagdrup H, From E, Obergaard L. Systemic interferon alpha-2b increases the rate in laser patients with multible persistent genital warts: a placebo-controlled study. Genitourin Med. !991;67:99-102
40. Ferenczy A, Behelak Y, Haber G, Wright TC Jr, Richard RH. Treating vaginal and external anogenital condylomas with electrosurgery vs CO2 laser ablation. J Gynecol Surg 1995;11:41-50
41. Padilla-Ailhaud A. Carbon dioxide laser vaporization of condyloma acuminata. J Low Genit Tract Dis. 2006;10:238-41
42. Eron LJ, Alder MB, O´Rourke JM, Rittweger K, De Pamphilis J, Pizzuti DJ. Recurrence of condylomata acuminata following cryotherapy is not prevented by systematically administered interferon. Genitourin Med. 1993;69:91-3
43. Armstrong DK, Maw RD, Dinsmore WW, Morrison GD, Pattman RS, Watson PG, Nathan PM, Moss T, Nayagam A, Wade A. A randomised, double-blind, parallel group study to compare subcutaneous interferon alpha-2a plus podophyllin with placebo plus podophyllin in the treatment of primary condylomata acuminata. Genitourin Med. 1994;70:389-93
44. Armstrong DK, Maw RD, Dinsmore WW, Blaakaer J, Correa MA, Falk L, Ferenczy AS, Fortier M, Frazer I, Law C, Moller BM, Oyakawa N. Combined therapy trial with interferon alpha-2a and ablative therapy in the treatment of anogenital warts. Genitourin Med.1996;72:103-7
45. Reichman RC, Oakes D, Bonnez W, Greisberger C, Tyring S, Miller L, Whitley R, Carveth H, Weidner M, Knieger G et al. Treatment of condyloma acuminatum with three different interferons administered intralesionally. A doubleblind, placebo controlled trial. Ann Intern Med.1988;108:675-9