Diagnostik og behandling af prostatacancer

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Peter Iversen, professor, overlæge og Martin Andreas Røder, reservelæge
Urologisk afdeling D, Rigshospitalet

Som i mange vestlige lande har prostatacancer (PCa) også i Danmark (DK) overhalet lungecancer som den mest almindelige cancer hos mænd (undtaget hudcancer). I 2006 blev der i DK diagnosticeret 3.080 nye tilfælde. Mens dette repræsenterer en fordobling på 10 år, er mortaliteten nærmest uændret med 1.105 dødsfald i 2005. Selvom øget levetid og ændret alderssammensætning af den mandlige befolkning spiller en vis rolle, er der ingen tvivl om, at den helt dominerende årsag til den voldsomme incidensstigning skal findes i en øget opmærksomhed omkring sygdommen og anvendelsen af prostata specifikt antigen (PSA) i tidlig diagnostik.

PCa har været genstand for en ganske betydelig forskningsindsats de seneste årtier. Nogle vil mene, at de store gennembrud indtil nu er udeblevet, men der er dog sket væsentlige forbedringer inden for diagnostik, stadieinddeling og prognosticering, ligesom behandling og håndtering af bivirkninger i de enkelte stadier er optimeret og forbedret.

I det følgende giver vi en kort oversigt over behandlingsmulighederne i de forskellige faser af sygdommen. For tilhørende TNM klassifikationer se Tabel 1.

Lokaliseret PCa

T1-2, N0(x), M0 (Se Tabel 1.)

Selvom både ekstern strålebehandling og brakyterapi (implantation af radioaktive korn i prostata, typisk transperinealt under ultralydvejledning) har været anvendt tidligere i behandlingen af lokaliseret PCa i DK, var det først efter introduktionen af radikal prostatektomi (RP) og PSA-drevet diagnostik i sidste halvdel af 90’erne at intenderet kurativ behandling af lokaliseret PCa tog fart. RP tilbydes aktuelt på flere urologiske afdelinger, og i 2009 forventes udført tæt på 1.000 operationer.

Omtrent det samme antal eksterne strålebehandlinger forventes gennemført for lokaliseret/lokal avanceret PCA. Brakyterapi og kryobehandling tilbydes et mindre antal patienter.

RP kan på selekterede patienter udføres uni- eller bilateralt nervebesparende, hvor nervi erigentes forsøges skånet på den ene eller begge sider af prostata. Indgrebet kan udføres laparoskopisk, og flere afdelinger råder nu over en operationsrobot, hvor operatøren fra en konsol via 3D billedmonitorering kontrollerer op til fire robotarme, der styrer de laparoskopiske instrumenter. Teknikken repræsenterer en yderligere udvikling og raffinering af den laparoskopiske teknik. Den dyre teknologi fascinerer, men om den resulterer i færre recidiver og mindre morbiditet, herunder specielt inkontinens og erektil dysfunktion, end den åbne kirurgi, savner endnu solid evidens. Afhængigt af patientselektion vil en betydelig del af opererede patienter igen opleve måleligt og stigende PSA, der enten kan skyldes lokalt tumorrecidiv eller mikrometastasering. Strålebehandling er effektiv hos den førstnævnte gruppe (1), mens behandlingen hos sidstnævnte primært er endokrin behandling. Det optimale tidspunkt for initiering af behandling hos begge patientkategorier er ikke klart defineret.

Ikke alle patienter med lokaliseret PCa behøver behandling. Canceren vokser langsomt, og mange patienter vil aldrig opleve PCa relateret morbiditet/mortalitet, før de rammes af konkurrerende mortalitet.

Der skelnes i dag mellem to forskellige observationsstrategier – (de engelske betegnelser synes at have bidt sig fast og må nok accepteres):

1. Watchful waiting – hvor forsøg på kurativ behandling ikke overvejes. Patienten observeres, og ved progression – typisk symptomatisk/metastatisk eller ved stejl PSA stigning – påbegyndes endokrin behandling. Denne strategi anvendes typisk hos patienter > 70 år, der ikke skønnes at være kandidater til kurativ behandling. (betydelig ko-morbiditet, < 10 års forventet restlevetid)
2. Active surveillance – hvor kurativ behandling stadig er en mulighed, når/hvis canceren viser tegn på hastig progression vurderet ved PSA, histologi og T-kategori. Denne strategi kan anvendes hos mænd > 65 år med lav-risiko tumorer (se nedenfor), hvor cancerens progression vurderes så langsom, at kurativ behandling formentlig ikke behøves.

Gleason har udviklet et histologisk gradueringsystem, der ikke omfatter cytologiske kriterier, men alene bygger på glandelstrukturenes vækstmønstre vurderet ved lav forstørrelse. Den såkaldte Gleason score går fra 2-10 og har vist sig at have stor prognostisk værdi med score 10 repræsenterende den lavt differentierede og ofte anaplastiske tumor. Baseret på kombinationer af Gleason score, PSA og T-kategori ved diagnose har d’Amico undersøgt risiko for progression og opdelt patienter med lokaliseret PCa i 3 risiko grupper (2) (Tabel 2). Selvom risiko-stratificeringen kan optimeres med tilføjelse af yderligere parametre som antal positive biopsier, dominerende og sekundær Gleasonscore etc, har denne simple opdeling stor praktisk anvendelse og bruges i valg af behandlingsstrategi –  fx active surveillance versus kurativ behandling, og nervebesparende versus ikke-nervebesparende kirurgi. Ved anvendelse af ekstern strålebehandling afgør patientens risiko, hvorvidt samtidig endokrin behandling skal anvendes og i givet fald hvor længe.

Den store interesse og entusiasme, der aktuelt omgiver intenderet kurativ behandling, har medført en stærkt øget anvendelse af PSA i tidlig diagnostik med en stejlt stigende incidens som resultat. En meget stor andel af de ”nytilkomne” PCa tilfælde er lav-risiko lokaliserede tumorer. Da det for den enkelte patient er vanskeligt med tilstrækkelig sikkerhed at udtale sig om prognosen, er en vis over-diagnostik og over-behandling uundgåelig. Herved forstås diagnostik, respektive behandling, af tumorer, der forblevet ikke-diagnosticerede aldrig ville forårsage morbiditet endsige mortalitet.

Resultaterne af et nyligt publiceret europæisk screeningsstudie illustrerer disse bekymringer (3). Ca. 160.000 55-69 årige mænd blev randomiseret mellem PSA baseret screening og kontrol. Efter knap 9 år var risiko for PCa død i screeningsgruppen reduceret med 20 %, men for hver mand ”reddet” fra PCa død, blev 1.410 screenet og 48 behandlet. Om end den efterfølgende internationale diskussion viser, at disse resultater af nogle opfattes som en støtte for PSA baseret screening, gør den massive over-behandling, at der ikke synes at være grund til at ændre den danske beslutning om ikke at rekommandere PSA-screening af den mandlige befolkning (4). PSA bør fortsat kun anvendes, hvor symptomer eller fund gør PCa til en diagnostisk mulighed. En undtagelse er massiv familiær disposition med 2 eller flere nære slægtninge med PCa. Hos sådanne mænd anbefales årlig PSA.

Lokal avanceret PCa (T3-4, N0(x), M0):

Primærtumor vokser ekstra-prostatisk og demonstrerer dermed et aggressivt potentiale, men har endnu ikke metastaseret. Efter flere store og godt designede randomiserede undersøgelser er der international konsensus om, at den optimale behandling er ekstern strålebehandling kombineret med tre måneders neoadjuvant (administreret før strålebehandling) endokrin behandling fortsat under strålebehandlingen og derefter som 2-3 års adjuverende behandling (5,6). De fleste studier har som endokrin komponent anvendt LHRH (Luteinizing-Hormone Releasing Hormone agonist også benævnt Gonadotropin-Releasing Hormone analoger (GnRH)), agonister, som derfor aktuelt betegnes som standardbehandling. Antiandrogenet bicalutamid i monoterapi synes dog i ét studie at have tilsvarende effekt med en mere favorabel bivirkningsprofil, men et direkte sammenlignende studie mangler (7).

Hos alderssvækkede eller patienter ramt af komplicerende ko-morbiditet, kan strålebehandling dog undlades og endokrin behandling benyttes alene.

PCa med regionære lymfeknudemetastaser, men uden fjernmetastaser (N1,M0).

Disse patienter har en gennemsnitsoverlevelse på 6-8 år (8). Tidlig endokrin behandling er forbundet med en overlevelsesgevinst sammenlignet med sen behandling påbegyndt ved metastatisk progression (9). Præcist hvor tidligt er dog ikke klart. Kan man fx afvente PSA stigning inden behandling iværksættes efter kirurgisk verifikation af lymfogen spredning? Den anvendte endokrine behandling er den samme som anvendes ved fjern-metastaserende PCa, om end mindre bivirkningsfyldt antiandrogen monoterapi med bicalutamid 150 mg hos N+ patienter med en begrænset tumorbyrde synes ligeværdig med kastrationsbaseret behandling (bilateral orkiektomi eller LHRH agonist) (10).

Hvorvidt RP med udvidet lymfadenektomi eller strålebehandling med større felt har en plads i behandlingen af disse patienter diskuteres. Sikkert er, at nye behandlingsformer gør multimodale terapeutiske strategier mere interessante. Randomiserede studier savnes dog.

PCa med fjernmetastaser (M1)

Den metastaserende PCa domineres af knoglemetastaser, typisk i bækken, columna lumbalis og ribben. Behandlingen er umiddelbar endokrin behandling hvad enten patienten har symptomer eller ej. Tidlig behandling er vist at reducere risikoen for de frygtede komplicerende manifestationer af metastatisk sygdom, medullær kompression og patologiske frakturer (11).

Standardbehandling er en kastrationsbaseret endokrin terapi enten i form af bilateral orkiektomi eller anvendelse af en LHRH, som findes i injektions-depotpræparater til anvendelse med 1,3 og 6 måneders mellemrum (12 måneders depot bliver tilgængeligt i DK i 2009). Flere LHRH agonister anvendes i DK, og der synes ikke at være evidens for kvalitative forskelle. Ved start af LHRH agonist behandling ses en initial stimulering af testosteron produktionen, som kan give anledning til et såkaldt flare af ugers varighed, hvor symptomer og objektive manifestationer af PCa forværres. Dette kan helt undgås ved anvendelse af en LHRH antagonist, som umiddelbart fører til kastrationsniveau af testosteron i serum. Det er derfor af stor interesse, at en LHRH antagonist, degarelix (Firmagon), nyligt er godkendt til behandling af avanceret og metastatisk prostatacancer (12).

Non-steroide antiandrogener, uden andre endokrine effekter end kompetitiv blokade af androgen-receptorerne, kan anvendes i monoterapi og er bedst undersøgt med antiandrogenet bicalutamid i doseringen 150 mg dagligt. Denne behandling synes ligeværdig med kastrationsbaseret behandling hos patienter med begrænset tumorbyrde – som ved lokal avanceret/lymfeknude-positiv PCa eller ved M1 sygdom med få metastaser.

Endokrin behandling har en overbevisende effekt, både symptomatisk og objektivt. Anvendes behandlingen optimalt, er den forbundet med forlænget overlevelse. Effekten er dog tidsbegrænset, og ny progression indtræder typisk efter 18-24 måneder. Progredierer sygdommen (stigende PSA, tumorvækst, forværring af symptomer) trods serum testosteron i kastrationsniveau (<1.7 nmol/l), taler man om kastrationsresistent PCa. Ofte vil canceren dog respondere på andre former for endokrin manipulation (antiandrogener, østrogen ogf steroidsyntesehæmmeren ketoconazol) og når disse behandlinger heller ikke har effekt, benævnes sygdommen hormonrefraktær. Prognosen for disse patienter er alvorlig. Tidligere var behandlingen i denne fase centreret omkring symptomlindring, man kemoterapi med docetaxel hver 3 uge (kombineret med prednisolon) er vist at have en beskeden livsforlængende effekt (13,14).

De nyeste generationer af bisfosfonater har vist sig at kunne reducere incidensen af komplikationer forårsaget af ossøs metastasering (spinal kompression, patologisk fraktur) med op til 25 % hos patienter med knoglemetastaserende kastrationsresistent PCa (15). Zoledronsyre 4 mg som i.v. infusion hver 4. uge anvendes. Det undersøges aktuelt i et stor europæisk studie, hvorvidt zoledronsyre kan reducere forekomsten af knoglemetastasering.

Nye behandlingsformer er under klinisk afprøvning. Typisk inkluderer sådanne undersøgelser kastrationsresistente eller hormonrefraktære patienter, som endnu ikke er kommet i kemoterapi. Det gælder således flere fase 3 undersøgelser, som har betydelig bevågenhed. Abiraterone hæmmer androgen-syntesen overalt i organismen (testes, binyrer, tumorvæv), og hvis præparatet, som tages som tabletter, lever op til forventningerne, kan det blive et vigtigt element i fremtidens endokrine behandling af PCa (16). I tre fase 3 studier undersøges en ny endothelinreceptor-antagonist (ZD4054) efter lovende fase 2 resultater (17). Det samme gælder den knoglesøgende isotop Radium 223 (18), ligesom terapeutiske vacciner rettet mod prostataspecifikke antigener er under afprøvning i patienter (19).

Tabel 1. TMN klassifikationen fra 2002 for prostatacancer
T beskriver primærtumor N beskriver status af regionære lymfeknuder og M hvorvidt der er fjernmetastaser eller ej. Suffixet X anvendes hvor en kategori ikke er undersøgt.
T0		Tumor kan ikke erkendes
T1		Tumor er ikke palpabel og kan ikke visualiseres
	T1a	Tumor fundet tilfældigt i < 5 % af væv fjernet ved resektion af prostata
	T1b	Tumor fundet tilfældigt i > 5 % af væv fjernet ved resektion af prostata
	T1c	Tumor fundet ved biopsi pga forhøjet PSA
T2		Tumor begrænset til selve prostata
	T2a	Tumor involverer maksimalt halvdelen af en lap
	T2b	Tumor involverer mere end halvdelen af en lap
	T2C	Tumor involverer begge lapper
T3		Tumor vokser ekstraprostatisk
	T3a	Tumor vokser ekstraprostatisk – både uni-og bilateralt
	T3b	Tumor vokser ind i vesikula seminalis – uni- eller bilateralt
T4		Tumor vokser ind i naboorganer/strukturer: Blære, sfinkter, rektum, levatorerne og/eller bækkenvæg
N0		Ingen regionære lymfeknudemetastaser
N1		Regionære lymfeknudemetastaser
M0		Ingen fjernmetastaser
M1		Fjernmetastaser

Tabel 2. Risikogruppering af patienter med lokaliseret PCa som beskrevet af d’Amico (2).
Lav risiko:	T1c – T2a og PSA < 10 µ/l og Gleason score < 6
Intermediær risiko:	T2b eller 10 µg/l < PSA <  20 µg/l  eller Gleason score 7
Høj risiko:	> T2c eller PSA > 20 µg/l eller Gleason score > 8

Referencer

1. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, de Reijke TM, Verbaeys A, Bosset JF, van Velthoven R, Maréchal JM, Scalliet P, Haustermans K, Pierart M, European Organization for research and Treatment of Cancer. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy; a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366: 572-8.
2. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Weinstein M, Tomaszewski JE, Schultz D, Rhude M, Rocha S, Wein A, Richie JP. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in prostate specific antigen era. J Urol. 2001;166:2185-8.
3. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, Kwaiatkowski M, Lujan M, Lilja H, Zappa M, Denis LJ, rer F, Berenguer A, Määttänen L, Bangma CH, Aus G, Villers A, Rebillard X, van der Kwast T, Blijenberg BG, Moss SM, de Koning HJ, Auvinen A; ERSPC Investigators. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med. 2009;360:1320-8.
4. Dansk Urologisk Selskab. Prostatacancerbetænkningen 2005.
5. Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Lopez Torecilla J, Pfeffer JR, Lino Cutajar C, Zurlo A, Pierart M. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;360:103-6.
6. Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson A, Lund JA, Tasdemir I, Hoyer M, Wiklund F, Fosså SD, Scandinavian Prostate Cancer Group Study 7, Swedish Association for Urological Oncology 3. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009;373:301-8.
7. Mcleod DG, Iversen P, See WA, Morris T, Armstrong J, Wirth MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care versus standard care alone for early prostate cancer. British J Urology International 2006;97:247-54.
8. Røder MA, Reinhardt S, Brasso K, Iversen P. Prostatacancer med lymfeknudemetastaser. En opfølgning af 59 konsekutive patienter. Ugeskrift for Læger 2008;170:2554-8.
9. Messing EM, Manola F, Yao J, Kierman M, Crawford D, Wilding G, di’SantAgnese PA, Trump D; Eastern Cooperative Oncology Group study EST. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;4:472-9.
10. Iversen P, Tyrrell CT, Kaisary AV, Anderson JB, Van Poppel H, Tammela T, Chamberlain M, Carroll K, Melezinek I. Bicalutamide (’Casodex’) 150 mg monotherapy compared with castration in patients with non-metastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow-up.  Journal of Urology 2000;164:1579-82.
11. Kirk D. MRC study: when to commence treatment in advanced prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis.1997;1:11-5.
12. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schröder FH. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int. 2008;102:1531-38.
13. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Théodore C, James ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX327 Investigators. Docetaxel plus prednisone of mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;35:1502-12.
14. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpout C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 1513-20.
15. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goas JA, Chen B; Zoledronic acid prostate cancer study group. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Nat Cancer Inst. 2002;94:1458-68.
16. Ang JE, Olmos D, de Bono JS. CYP17 blockade by abiraterone: further evidence for frequent continued hormone-dependence in castration-resistant prostate cancer. Br J Cancer 2009;100:671-5.
17. James ND, Caty A, Borre M, Zonnenberg BA, Beuzeboc P, Morris T, Phung D, Dawson NA. Safety and efficacy of the specific endothelin-A receptor antagonisk ZD4054 in patients with hormone-resistant prostate cancer and bone metastases who were pain free or mildly symptomatic: a double-blind, placebo-controlled, randomised phase 2 trial. Eur Urol. 2008; Epub ahead of print.
18. Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res. 2006;12:6250-7.

19. Doehn C, Böhmer T, Kausch I, Sommerauer M, Joacham D. Vaccines: current status and future potential. BioDrugs 2008;22:71-84.

Interessekonflikter

Peter Iversen: Har deltaget i advisory boards, fungeret som konsulent for og holdt foredrag for AstraZeneca, Ferring, Novartis, Bavarian Nordic, GSK, Aventis m.fl.

Martin Andreas Røder: Ingen angivne.