Kolesterol - hvornår er forebyggende behandling med statin indiceret?

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Af Niels C Heebøll-Nielsen, IRF

    Preben Holme, praktiserende læge, Stenløse

    Allan McNair, speciallæge i intern medicin København

    Poul Ebbe Nielsen, dr. med. speciallæge i intern medicin og kardiologi, København.

Formål

1. At stille spørgsmål ved det rimelige i, at personer med kolesterol højt i normalområdet sættes i behandling med statiner.
2. At stille spørgsmål ved det acceptable i, at klinisk kemiske afdelinger/laboratorier ved afgivelse af prøvesvar alene tilføjer en ”signalværdi” (ofte total-kolesterol < 5.0 mmol/l) uden at oplyse om normalværdierne/referenceværdier fundet i befolkningsundersøgelser i Danmark.
3. At opfordre videnskabelige selskaber til revision af tidligere udmeldte anbefalinger vedrørende indikation for statinbehandling.

Hvornår er kolesterol forhøjet?

Det er værdierne kun, såfremt analysesvar ligger udenfor normalværdierne/referenceværdierne. Og disse normalværdier skal efter vores mening selvfølgelig anføres i prøvesvarene.

Når man indsender en blodprøve til analyse, vil resultatet sædvanligvis blive efterfulgt af et referenceinterval i parentes. Referenceintervallet eller normalområdet indeholder 95 % af raske personers værdier.

Når det drejer sig om analyse af total kolesterol og LDL kolesterol angives resultatet fra mange laboratorier med en signalværdi (”ønskværdig” værdi) i parentes (1). Signalværdier for total kolesterol er <5 mmol/l og for LDL kolesterol <3,0 mmol/l.

Signalværdien bestemmes ikke af laboratorierne, men af kliniske selskaber, og en overskridelse af signalværdien bør ikke tolkes som behandlingsindikation.

Københavns Praktiserende Lægers Laboratorium (KPLL) er et af de laboratorier, som ved total kolesterol angiver et referenceinterval.

Tabel 1. Referenceintervaller for total kolesterol (mmol/l) (KPLL).

Alder             Kvinder          Mænd

  0-30 år        3,5 – 6,2        3,4 – 6,2

30-40 år        3,6 – 6,8        3,7 – 7,1

40-50 år        4,0 – 7,3        4,0 – 7,7

50-60 år        4,5 – 8,3        4,3 – 7,7

60-70 år        4,6 – 8,5        4,2 – 7,8

70-80 år        4,7 – 8,5        4,1 – 7,5

  > 80 år         4,4 – 8,0        3,1 – 6,7

Det gennemsnitlige kolesterolniveau er ikke anført i KPLL’s referenceintervaller.

Gennemsnitsværdier er opgivet i Østerbroundersøgelsen (kilde: Hjerteforeningen: Hjertestatistik 2000/2001).

Tabel 2. Gennemsnitlige værdier for total kolesterol (mmol/l) i Østerbroundersøgelsen.

Alder             Kvinder          Mænd

30-årige         4,98               5,26

40-årige         5,34               5,76

50-årige         6,05               6,14

60-årige        6,62               6,14

Andelen i Østerbroundersøgelserne, der havde total-kolesterol over 5.0 mmol/l var for mænd 78 % og for kvinder 82 %.

Andelen, der havde LDL-cholesterol over 3.0 mmol/l var for mænd 73 % og for kvinder 74 %.

Disse procentsatser fortæller tydeligt, at en særdeles stor del af befolkningen har prøvesvar, som ligger over de signalværdier, som mange laboratorier melder ud ved analysebesvarelser til rekvirerende læge.

Signalværdier, som skal opfattes som et faresignal og/eller memento eller behandlingsindsats-værdi, er indført af europæiske og danske videnskabelige selskaber og meldes også ud fra Hjerteforeningen. Det opfattes af mange som værende lig med maksimumværdier. Tolkningen fra mange sider er, at værdier, der ligge over signalværdierne, er forhøjede og skal efterfølgende medføre stillingtagen til, om der skal værksættes non-farmakologisk og evt. efterfølgende farmakologisk behandling.

Signalværdierne, som meldes ud, er ikke identiske for de enkelte laboratorier.

I hovedstadsområdet anvender KPLL som anført normalværdier uden anvendelse af signalværdier.  I Frederiksberg kommune anføres signalværdi for total-kolesterol 5.0 mmol/l og for LDL-kolesterol 3.0 mmol/l. I svar fra Køge sygehus er anført signalværdi for total-kolesterol 6.0 mmol/l og for LDL-kolesterol 3.5 mmol/l.

Hvem skal tilbydes statinbehandling?

Der er international og national enighed om, at følgende fire grupper skal have primær profylakse med statin (2,3):

• Personer med multiple risikofaktorer, der medfører en samlet øget risiko for død af kardiovaskulær sygdom (≥ 5 % indenfor 10 år).
• Type 2 diabetes eller type 1 diabetes med mikroalbuminuri.
• Betydelig øget enkelt risikofaktor, specielt hvis det er associeret med »end-organ« påvirkning.
• Nærmeste familieskab til patienter med præmatur kardiovaskulær sygdom eller nærmeste familieskab til person med særlig høj risiko.

(Nærmeste familie omfatter børn, søskende og forældre. Yderligere vejledning findes på side 24 i http://cardio.synkron.com/graphics/toimport/cardio/user_graphics/Dokumenter/rapporter_pdf/Arvelige_hjertesygd_rapport.pdf )

Sekundær profylakse med statin iværksættes hos alle patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom.

Det store problem i Danmark og i mange andre lande er, hvornår man skal ordinere statiner til personer, der ikke tilhører ovennævnte grupper og som har lipid-værdier, som ligger indenfor de nævnte normalværdier.

Hvor mange får statiner i Danmark? 

Ifølge Lægemiddelstyrelsens lægemiddelstatistik indløste 530.661 danskere i 2009 en eller flere recepter på statin-præparater.

Udelukker man de personer, som i løbet af 2009 også indløste en eller flere recepter på mindst et af følgende ’indikator’ lægemidler for kardiovaskulær sygdom (CVD) og diabetes, restere der 204.705 personer. ’Indikator’ lægemidlerne var nitrater, acetylsalicylsyre, β-blokkere, antidiabetika samt warfarin.  De hyppigst brugte lægemidler blandt denne ’restgruppe’ på godt 200.000 var ACE-hæmmere eller AT-II-antagonister, som blev købt af ca. 8 % af statinbrugerne.

Det er således rimeligt at antage, at omkring 39 % af de personer, der køber statin, tager statin som primær profylakse pga. kolesterol højt i normalområdet.

Hvordan vurderes folks risiko for at udvikle kardiovaskulær sygdom?

Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM) anbefaler, at man anvender SCORE-systemet (Systematic COronary Risk Evaluation) (4) til at vurdere, om der er indikation for behandling med statin. Ved en absolut 10-års risiko for at dø af CVD på 5 % eller derover vil det oftest være nødvendigt at behandle med statin ud over at motivere til livsstilsændringer. Man inkluderer følgende parametre: Køn, alder, +/- rygning, systolisk blodtryk, total kolesterol og beregner ud fra disse parametre sandsynligheden for, at man inden for næste 10 års periode bliver ramt af CVD og død. Men SCORE-systemet har også nogle mangler. Fx inddeler man befolkningen i rygere og ikke-rygere, men undlader helt at tage hensyn til størrelsen af det daglige tobaksforbrug. Desuden indgår HDL kolesterol, motion og familiær disposition ikke. SCORE-systemet kan ikke anvendes til diabetikere.

For at undgå underestimering af risikoen hos yngre personer, og dermed underbehandling, foreslår DSAM, at man forskyder den pågældendes risikomønster til 60-årsalderen. Den aflæste risiko danner hermed grundlag for håndtering, herunder stillingtagen til statinbehandling.

Hvad er konklusionerne fra meta-analyser af effekten af primær profylakse med statiner ved kolesterol højt i normalområdet?

Der er publiceret flere meta-analyser (5-9), som generelt tyder på ingen eller en ganske ringe effekt af primær profylakse med statiner, men flere af analyserne har medtaget personer, med aterosklerotiske komplikationer, og undersøgelserne kan derfor ikke tages som udtryk for primær profylakse.

Den nyeste analyse er et Cochrane review fra 2011 (8). I dette indgik 14 randomiserede, kontrollerede undersøgelser (34.272 deltagere).

Den gennemsnitlige alder var 57 år (range 28 – 80 år). 65,9 % var mænd. Antallet af diabetikere i undersøgelserne varierede fra 1 % til 20 %. 15 – 67 % havde hypertension, og 10 – 44 % var rygere. Kolesterol blev ved undersøgelsernes start målt til 5,00 – 6,97 mmol/l med medianværdi på 6,05 mmol/l dvs. svarende til gennemsnittet i Østerbroundersøgelserne.

Data om den samlede mortalitet fandtes i 8 undersøgelser med 28.161 deltagere. Ingen af disse undersøgelser viste reduceret mortalitet med statin, men samlet blev mortaliteten reduceret med relativ risiko (RR) 0,83. 95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,73 til 0,95.

Letal og ikke-letal CVD blev reduceret (RR 0,70, CI 0,61 til 0,79), men der var heterogenicitet med hensyn til effekten, og der var evidens for selektiv rapportering af udfald, mangelfuld rapportering af bivirkninger og inklusion af personer med kardiovaskulær sygdom. Der blev ikke rapporteret øget antal bivirkninger i statin-grupperne.

Undersøgelserne omfattede også personer med CVD, men kun undersøgelser med <10 % deltagere med CVD kunne indgå. I de 8 undersøgelser var dødsraten for deltagerne i kontrolgrupperne 1,0 per 100 personårs observation. I tidligere meta-analyser, som har fundet effekt af primær profylakse med statin, havde man højere dødsrater (1,4 – 1,7), hvilket betyder, at undersøgelserne inkluderede personer, der var mere syge.

To store undersøgelser blev stoppet før beregnet pga. signifikante reduktioner i det primære sammensatte endepunkt. Det er et problem, fordi det kan medføre overvurdering af behandlingseffekten (12). Meta-analysens resultater kan ikke generaliseres til kvinder og til ældre personer, som har en anden risiko for CVD.

Resultaterne fra de undersøgelser, der indgik i Cochrane reviewet, som havde <10 % deltagere med CHD, ses i Tabel 3 og 4. 2/3 af deltagerne blev observeret i 5 år, de øvrige 3-4 år.

Tabel 3. Resultater fra undersøgelser i Cochrane review (8). Kardiovaskulære events (CVE).

Antal undersøgte			Antal events
Placebo	Statin		Placebo	Statin
6.124	6.162	Totale CVE	482 (7,9 %)	363 (5,9 %)
8.796	8.823	Letale CVE	108 (1,23 %)	85 (0,96 %)
2.456	2.471	Non-letale CVE	54 (2,2 %)	40 (1,62 %)
14.103	14.058	Mortalitet	432 (3,06 %)	362 (2,28 %)

Tabel 4. Cochrane review. RR, relativ risikoreduktion (RRR) og number needed to treat (NNT) i løbet af 3-5 år. Non signifikant (NS).

	RR (95 % CI)	RRR	NNT 3-5 år
Tot. CVE	0,74 (0,66-0,85)	26 %	6.162/119 = 52
Letale CVE	0,78 (0,59-1,04)	22 %	8.823/23 = 384 NS
Non-letale CVE	0,74 (0,50-1,10)	26 %	2.471/14 = 177 NS
Mortalitet	0,84 (0,73-0,96)	16 %	14.058/70 = 201

To  store hypertensionsundersøgelser indgik ikke i meta-analysen. ALLHAT-LLT (13), som havde 14 % deltagere med tidligere koronar hjertesygdom (CHD) og ASCOT-LLA (14), som havde 18 % deltagere med tidligere apopleksi, TIA, perifer karsygdom eller anden CVD. Disse 2 undersøgelser drejede sig om primær forebyggelse.

ALLHAT-LLT fandt ikke reduceret samlet død, RR 0,99 (CI 0,89 til 1,11), eller reduceret død pga. CHD, RR 0,99 (CI 0,84 til 1,16).

ASCOT-LLA fandt heller ikke reduceret samlet død, RR 0,87 (CI 0,71 til 1,06) eller reduceret død pga. CHD, RR 0,90 (CI 0,66 til 1,23).

National Institute for Helath & Clinical Exellence (NICE) har estimeret udgifterne (2006) per vundet kvalitetsjusteret leveår (QUALY) ved primær forebyggelse (15).

Ved alder 45 år og årlig risiko for CHD på 0,5 – 3,0 % er udgiften per QUALY 10.000 – 31.000 £.

Ved 55 år 13.000 – 40.000 £.

NICE anbefaler, at statiner anvendes som primær profylakse til personer med 10-års risiko for CHD på 20 % eller større. DSAM regner med 10-års risiko for at dø af CVD på 5 % eller derover.

Konklusionen af Cochrane meta-analysen var: Caution should be taken in prescribing statins for primary prevention among people at low cardiovascular risk.

Mangler ved meta-analyser

Det er en potentiel begrænsning, at meta-analyser er retrospektive med metodologiske mangler.

De undersøgelser, der indgik, varierede mht. demografi, varighed af opfølgning og type og dosering af statin.

Der var insufficiente data til at analysere effekten af statin i subgrupper (mænd, kvinder, aldersgrupper).

Den vigtigste faktor, som influerede på heterogenicitet i mortalitetsraterne, var alder.

Det er kun rimeligt at foretage en meta-analyse, hvis de undersøgelser, der indgår i analysen, er sammenlignelige.

Problemer med behandlingsgrænser

Problemer med behandlingsgrænser er beskrevet i en leder i BMJ (10).

BT >140/90 uden alderskorrektion og serum kolesterol >5 mmol/l blev af de europæiske guidelines til forebyggelse af CVD (11) anbefalet som grund til intervention. Man så på resultater fra the Nord Tröndelag health survey og fandt, at >90 % af populationen over 50 år eller 76 % af hele populationen burde behandles, hvis de europæiske guidelines skulle følges.

Den forventede levetid i Norge var på det tidspunkt 78,9 år, hvilket svarer til en af de længst levende populationer i verden. Forfatterne påpegede flere vigtige forhold:

• Den potentielle gavn, som personer får ved lav risiko, er ringe med et højt tal for number needed to treat (NNT), hvorimod risikoen for bivirkninger er den samme.
• Evidensen for effekten af langtidsbehandling mangler.
• Bivirkninger er underrapporterede.
• Evidensen for effekten af forebyggende behandling af flere risikofaktorer med flere lægemidler er stærkt begrænset. Interaktioner kan være et problem.
• Der er ringe viden om den psykologiske betydning af at blive udpeget som person med øget risiko.
• De enorme udgifter til farmakologisk behandling af stadig større befolkningsgrupper kan undergrave sundhedsvæsnet selv i rige nationer.

Konklusion

1. Ved afgivelse af prøvesvar fra laboratorier/klin.kemiske afd. skal man anføre normalværdier og helt undlade at anføre signalværdier.
2. De videnskabelige selskaber bør tage fornyet stilling til, om det er rimeligt at anvende signalværdier, som ligger lavere end gennemsnitsværdierne fra befolkningsundersøgelser og som ligger så lavt, at ca. 80 % af befolkningen har værdier over signalværdierne.
3. Der bør foretages vurdering af de ca. 200.000 danskere, som i 2009 spiste statiner uden anden medicin for CVD. Specielt med henblik på hvor stor en del, der har fået ordineret statinbehandling, fordi deres kolesterolværdier lå højt i normalområdet og/eller over nævnte signalværdier uden, at der var andre risikofaktorer.
4. Der er p.t. ikke noget videnskabeligt grundlag for at anbefale statinbehandling alene, fordi kolesterolværdier ligger højt i normalområdet uden andre kendte riskofaktorer for CVD.

Referencer

1. Nordestgaard BG, Hilsted L, Stender S. Plasmalipider hos ikkefastende patienter og signalværdier på laboratoriesvar. Ugeskr læger 2009;171:1093.
2. Dansk Cardiologisk Selskab. http://www.cardio.dk/sw14035.asp
3. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14 Suppl 2:S1-113.
4. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003;24:987-1003.
5. Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA et al. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006;166:2307-13.
6. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1769-81.
7. Ray KK, Seshasai SR, Erqou S et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010;170:1024-31.
8. Taylor F, Ward K, Moore TH et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;1:CD004816.
9. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009 ;338:b2376.
10. Westin S, Heath I. Thresholds for normal blood pressure and serum cholesterol. BMJ. 2005; 330:1461-2.
11. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2003;24:1601-10.
12. Bassler D, Briel M,  Montori VM, Lane M e al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010;303:1180-7.
13. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288:2998-3007.
14. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9364):1149-58.
15. Statins for the prevention of cardiovascular events (NICE) http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11564/33151/33151.pdf