Lægemiddelinduceret QT forlængelse og arytmirisiko

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

ved Juliane Theilade­ og Steen Pehrson­  Hjertecentret, Rigshospitalet

Forlængelse af det elektrokardiografiske QT interval er forbundet med risiko for udvikling af Torsades de Pointes ventrikulær takykardi (TdP), en polymorf ventrikulær takykardi, som ofte er selvlimiterende, men kan være fatal, hvis den degenererer til ventrikelflimren. Ved udvikling af nye potentielle lægemidler kræver den obligatoriske vurdering af effekten på QT intervallet betydelige ressourcer, idet risiko for proarytmier anses for en uacceptabel bivirkning. Forlængelse af QT intervallet anvendes som en ufuldstændig biomarkør for risiko for maligne lægemiddelinducerede hjerterytmeforstyrrelser.

I klinikken ses abnorm QT forlængelse dels ved det sjældne kongenit langt QT syndrom og dels ved erhvervet langt QT syndrom (eLQTS) sekundært til farmakologisk behandling, elektrolytforskydninger m.fl. (Faktaboks 1).  Problemstillingen vedr. lægemiddelinduceret eLQTS har ikke tidligere nydt stor opmærksomhed, men flere registerundersøgelser – herunder danske opgørelser – viser en øget risiko for pludselig død under behandling med antidepressiva og antipsykotika (1-5). En kausal sammenhæng er ikke bevist, men bl.a. sådanne data førte til udarbejdelsen af en nylig vejledning om arytmiforebyggelse ved behandling med psykofarmaka (6).

En opgørelse af over 2000 tilfælde af lægemiddelinduceret TdP påviste, at ca. 80% af tilfældene udløstes af lægemidler anvendt ved hjertesygdom, psykisk sygdom, infektioner eller histaminreceptormedierede tilstande(7). Disse stoffers udbredte anvendelse giver problemstillingen relevans for de fleste læger.

 Faktaboks 1. Eksempler på QT forlængende parametre.­ For en komplet liste henvises til http://www.qtdrugs.org/

QT forlængende faktorer kan inddeles i flere undergrupper Farmaka­: F.eks. antibiotika (især makrolider og kinoloner), retrovirale midler, antipsykotika, antidepressiva, antiarytmika, kemoterapeutika Elektrolytforstyrrelser: Hypokaliæmi, hypocalcæmi og hypomagnesæmi Patientrelaterede faktorer: Alkoholoverforbrug, søvnapnø, atrioventrikulært blok, bradykardi, iskæmisk og dilateret kardiomyopati, HIV infektion, lever- eller nyreinsufficiens, diuretikabehandling, forudbestående EKG forandringer, kongenit langt QT syndrom

Forekomst af erhvervet langt QT syndrom (eLQTS)

Erhvervet langt QT syndrom forekommer med en hyppighed på omkring 10 pr. 1 mio. patientår (8). Ofte bidrager flere faktorer til alvorlige hjerterytmeforstyrrelser ved eLQTS (9, 10). Polyfarmaci – især samtidig behandling med flere lægemidler med QT forlængende effekt og/eller samme hepatiske nedbrydning (via cytokrom P450) øger risikoen for eLQTS betinget arytmi. Desuden kan patientrelaterede faktorer – f.eks. elektrolytforstyrrelser, bradykardi – bidrage til eLQTS og evt. hjerterytmeforstyrrelser (9).

Den molekylære baggrund for eLQTS

Næsten alle lægemidler, som forårsager eLQTS, påvirker den såkaldte hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) K+-ionkanal og hæmmer kalium eksport fra  hjertecellen (under repolarisationen). hERG er den humane homolog til Drosophila genet, ether-a-go-go. Genet fik sit særprægede navn i 1960’erne da man observerede, at æter-anæsteserede fluer med mutationer i ether-a-go-go præsterede benspjæt, som lignede den ”moderne” dans, som man kunne opleve i bl.a. Whisky A Go-Go-natklubber (11). hERG kanalen interagerer ”promiskuøst” med en lang række stoffer, og QT forlængende stoffer skal således ikke nødvendigvis passe ind i et bestemt bindingssite på kanalen.

Elektrokardiogrammet ved eLQTS

QT intervallet er det tidsrum, hvori hjertet depolariseres og repolariseres, nærmere betegnet tiden fra første ventrikelmyocyt depolariseres til den sidste celle i ventriklerne er repolariseret. QT varighed og hjertefrekvens er omvendt korrelerede, og man angiver ofte QT varigheden korriget for hjertefrekvensen, QTc (Faktaboks 2).

Faktaboks 2. Beregning af frekvenskorrigeret QT interval, QTcB, ved Bazetts formel. QT intervallet korrigeres for hjertefrekvensen ved at dele det målte QT interval (ms) med kvadratroden af tiden mellem to hjerteslag (i s).

QTcB (Bazetts korrektion) = QT/√RR intervallet = 600/√1.08 = 577 ms

Hæmning af hERG funktionen forsinker repolariseringen af hjertet. På EKG medfører dette forlænget og uensartet aktionspotentialevarighed og forlængelse af QT-intervallet. Derved kan maligne rytmeforstyrrelser trigges. Ofte vil sådanne rytmeforstyrrelser være selvlimiterende, men TdP med overgang i ventrikelflimmer ses. I Fig. 1 vises et eksempel på farmakologisk forlængelse af QT intervallet fra en patient uden arytmisymptomer under behandling med quetiapin og chlorprothixen (antipsykotika), samt et EKG fra samme patient efter ophør med chlorprothixen.

QTc forlængelse synes at markere et kontinuum af risiko for arytmi, hvor tiltagende forlængelse er forbundet med øget arytmirisiko. Imidlertid udviser QT varighed hos raske personer og patienter med kongenit langt QT syndrom et ikke ubetydeligt overlap(12, 13). Heraf følger, at faste grænser for det normale QT interval ikke kan defineres. Generelt opfattes et QTc interval længere end 500 ms som sikkert forlænget, mens et QTc interval over 480 ms vurderes som suspekt.

Lægemiddeludvikling

Kinidin er et tidligt eksempel på eLQTS. Indtil starten af 1960’erne var kinidin et populært antiarytmikum trods en bekymrende 3-4% mortalitet under behandling af kroniske atriale arytmier. Selvom der ikke forelå beviser tilskrev man de observerede dødsfald emboliske fænomener eller ”kinidin shock” dvs. en toksisk effekt på centralnervesystemet. Imidlertid publicerede Selzer et al. i 1964 en serie på otte cases, hvor kinidin associeredes med QT-forlængelse, besvimelsestilfælde og ventrikulære takyarytmier, selvom patienterne var korrekt doserede (14). Forfatterne fandt det godtgjort, at kinidin ofte men uerkendt måtte have udløst dødsfald. Efterfølgende beskrev Dessertenne den polymorfe ventrikulære takykardi forbundet med kinidinbehandling og gav den navnet TdP (15).

I 1998 blev det ikke-sederende antihistamin terfenadin trukket tilbage fra markedet, selvom QT forlængelse og proarytmier alene optrådte som følge af interaktioner med andre stoffer – ved samtidig behandling med f.eks. ketokonazol forøges den systemiske terfenadin koncentration voldsomt (16, 17). Sidenhen er terfenafins aktive metabolit, fexofenadin, blevet succesfuldt markedsført som et QTc neutralt antiallergimiddel(16).

Generelt opfattes graden af lægemiddelinduceret QTc forlængelse som et udtryk for arytmirisiko, men som antydet er QTc kun en imperfekt biomarkør. F.eks. giver amiodaron ofte anledning til QTc forlængelse men associeres kun sjældent med proarytmier –formentlig fordi amiodaron påvirker flere ionstrømme i myokardiet, hvorfor risikoen for QTc betinget arytmi reduceres af andre modsatrettede effekter (18).

I 2005 indførte FDA (USA's Food and Drug Administration) og EMA (European Medicine Agency) E14 vejledningen for vurdering af nye lægemidlers risiko for at forlænge QT intervallet (19, 20).  Lægemidler gennemgår in vitro og dyreeksperiementelle tests forud for prækliniske undersøgelser af stoffernes effekt på mennesker. Lægemiddelkandidater testes på mennesker bl.a. i et såkaldt TQT (Thorough QT) studie med det formål at bestemme, hvorvidt stoffet forlænger QTc. Tærsklen for myndighedsbekymring er en ændring af QTc på omkring 5 ms, svarende til et øvre 95% konfidensinterval på 10 ms. Ved ”ændring” forstås såvel ændring ift. udgangsværdi og ift. placebo. Et positivt TQT studie, vil kræve omkostningstunge og detaljerede undersøgelser for at udelukke alvorlig proarytmisk effekt i efterfølgende fase 2 og 3 studier. E14 vejledningen anviser en hensigtsmæssig og fornuftig strategi, men mange teoretiske overvejelser indgår i processen. En positiv test, hvor QT forlænges med 10 ms, påviser en gennemsnitlig ændring, som ville være umulig at måle i klinikken på den enkelte persons EKG, hvor 20 eller måske snarere 40 ms ændring er den mindste afvigelse, man med sikkerhed kan registrere

Konkrete råd

Det ikke muligt at forudsige den absolutte risiko for eLQTS og heraf betinget risiko for hjertearytmi i konkrete tilfælde. Formentlig er risikoen lav hos de fleste patienter. Vi giver hermed bud på en operationel tilgang ved behandling med muligt QT forlængende stoffer, hvorved risikoen for alvorlige arytmiske bivirkninger kan søges imødegået.

Gennemførelse af en sufficient EKG analyse ved QTc forlængelse

Mange EKG apparater viser QT mål og beregner det korrigerede QT interval, men det er forfatternes erfaring, at disse værdier ofte ikke er korrekte. Producenterne af EKG apparatur redegør ikke eller kun sparsomt for de algoritmer, det leverede apparatur anvender til udmåling og beregning af QT intervallet. I praksis er QT intervallet vanskeligt at udmåle korrekt. I en international survey beregnede halvdelen af de adspurgte kardiologer ikke QTc korrekt ved forsøg på korrektion af QT varigheden for hjertefrekvensen (20). 

Forfatterne anbefaler manuel udmåling af QT og visuel vurdering af T-taksmorfologi ved personer, som er trænede i at vurdere EKG forandringer ved eLQTS. Dette er i overensstemmelse med aktuelle guidelines (21).

• QT intervallet bestemmes som tiden fra starten af QRS komplekset til T-takkens visuelle afslutning (QTend, Fig. 1)
• QT intervallet korrigeres for hjertefrekvens (ved f.eks. Bazetts formel, se Faktaboks 2, QTcB for Fig. 1C udregnet)

Abnorm QTc varighed kan defineres som længere end 500 ms, mistanke om QTc forlængelse kan rejses ved QTc varighed over 480 ms.

Manuel QT udmåling kan være vanskelig. F.eks. kan afgrænsningen af T-takken være usikker eller der kan være tvivl om, hvorvidt U-takker skal medindrages (13). Ved usikker afgrænsning af T-takken kan ’Teach the tangent’ metoden til QT udmåling (Fig. 2) anvendes (22).  Metoden blev testet på uerfarne EKG læsere, som efter en kort oplæring kunne gennemføre reproducerbar og korrekt QT analyse med en succesrate, som overgik speciallæger i kardiologi.

• Ved udmåling af QT varighed efter ’Teach the tangent metoden’ bestemmes afstanden mellem Q-takken og det punkt, hvor en tangent til det stejleste del af T-takkens højre side rammer den isoelektriske linje på EKG. Som det fremgår af Fig. 2 kan ’tangent-metoden’ underestimere QT intervallet, og metoden er derfor bedst egnet til at vurdere QTc ændringer over tid.
• Ved udmåling af QT intervallet i afledning II eller V5 undgås afledninger, hvor der hos normale personer kan ses U-takker, som vanskeliggør afgrænsingen af T-takken (13).

Figur 2. Eksempel på ’Teach the tangent’ metoden til udmåling af QTc(12, 22). EKG fra en patient med medfødt langt QT syndrom betinget af en mutation i hERG kanalen. 2A: QT udmåles til 480 ms, RR intervallet er 0.96 sekund og det korrigerede QTc interval kan beregnes til 490 ms. Metoden kan ‘skære halen af’ QT intervallet (Fig. 2A), men også muliggøre afgrænsning af en affladiget T-tak i andre tilfælde (Fig. 2B).

Vurdering af risiko ved specifikke stoffer

Patienter, som udvikler TdP på baggrund af farmakologisk behandling, indtager som regel to-tre potentielt QTc forlængende stoffer(9)  Kendskabet til og erfaringen med eLQTS opdateres kontinuerligt.

• Information om mulig QT-påvirkning  kan søges på en af flere hjemmesider i de konkrete tilfælde hvor risikoen for maligne arytmier under en given behandling ønskes vurderet (f.eks http://www.qtdrugs.org/ ).
• Man bør undgå behandling med mere end ét QT forlængende stof
• For patienter med kongenit langt QT syndrom er QT forlængende stoffer absolut kontraindicerede

Anbefalet fremgangsmåde ved indledning af en behandling med potentiel QT forlængende lægemidler.

 

I en nylig fælles rapport(6) fra Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiatrisk Selskab gennemgås risikoen for proarytmiske bivirkninger under farmakologisk behandling af psykiatriske lidelser, ligesom flowcharts for håndtering og risikovurdering præsenteres (findes bl.a. på www.cardio.dk under rapporter). Vejledningen vedrører langtidsbehandling med stoffer, der kan have proarytmisk effekt. Nedenstående tabel 1 er modificeret fra denne rapport.

Tabel 1.

	Observationer	Forholdsregler
Før behandling	Hjertesymptomer Hjertesygdom (specielt hjertesvigt) Familiær disposition til arytmi el. pludselig død Behandling med andre QT forlængende stoffer Hypokaliæmi	Evt. kardiologisk vurdering Optimere risikofaktorer Genoverveje præparatvalg
Efter 1-2 ugers behandling	Symptomer EKG, obs. QTc >500 ms eller ændring af QTc >60 ms	Seponer eller reducer dosis Skift præparat Fortsæt under skærpet kontrol

Hvordan man bør forholde sig under korterevarende behandling med QT forlængende lægemidler, og i så tilfælde hvorledes patientrelaterede faktorer vægtes ift. et givent lægemiddels proarytmiske potentiale, er usikkert. Forsigtighed synes intuitivt fornuftigt ved indledning af selv kortvarig behandling med QT-forlængede stof hos patienter med erkendt, erhvervet QT forlængelse som led i f.eks. iskæmisk hjertesygdom. Imidlertid vil netop erhvervet QT forlængelse ifm. anden sygdom ofte være uerkendt. Aktuelt er der er ikke holdepunkter for, at korterevarende behandling (1-2 uger) med QT forlængende stoffer (f.eks. visse antibiotika) er behæftet med klinisk relevant forøget risiko for proarytmier, omend dette alene kan være et udtryk for, at problematikken er utilstrækkeligt belyst. Forud for indledning af en behandling med et lægemiddel, der kan have proarytmisk effekt, anbefales en risikovurdering af den enkelte patient, hvilket bl.a. omfatter EKG optagelse.

Ved indledning af længerevarende behandling med potentielt QT forlængende lægemidler anbefales at foretage flg. vurdering:

• Ved subjektive hjertesymptomer, kendt hjertesygdom (især hjertesvigt), familieanamnese for arytmi eller pludselig død, tendens til hypokaliæmi, betydende leversygdom, hvor metaboliseringen af lægemidler er ændret udvises tilbageholdenhed
• Behandling med mere end ét stof med QT forlængende effekt bør undgås
• Ved usikkerhed om ovenstående eller tvivl om EKG fortolkning kan kardiologisk vurdering søges arrangeret forud for behandling 
• Reversible forhold, som kan spille ind ved eLQTS søges korrigeret og alternative præparater uden QT-forlængende effekt overvejes

Kontrol efter 1-2 ugers behandling, hvor steady-state plasmakoncentration er opnået.

• Der fokuseres på mulige arytmisymptomer såsom svimmelhed, nærbesvimelse, besvimelse eller hjertebanken
• Der gennemføres EKG kontrol med særlig opmærksomhed på en korrigeret QT varighed på over 500 ms eller en forlængelse af QTc varigheden på mere end 60 ms (QTc >500 ms eller ændring af QTc >60 ms)

Der reageres på arytmirelaterede symptomer eller QTc forlængelse.

• Seponér eller reducér doseringen af det ansvarlige præparat
• Er der tvingende indikation for behandlingen kan denne evt. fortsætte under skærpet kontrol og 
• Opmærksomhed på reversible forhold, som kan bidrage til proarytmi f.eks. hypokaliæmi

Fremtidige tiltag

Fremadrettet er det ønskeligt, at medicinordinationsprogrammer som f.eks. EPM ville give intelligente advarsler ved ordination af præparater, som kan forlænge QT intervallet og især ved ordination af mere end ét QT forlængende præparat.

Digital EKG optagelse og anvendelse af specialiseret software synes lovende og man forestiller sig, at valide automatiserede QT analyser bliver tilgængelige i fremtiden. Aktuelt anvendes metoderne fortrinsvis til forskning og implementering afventer klinisk testning for at kunne matche den sikkerhed manuel EKG vurdering giver (23, 24)

Individualisering indenfor det medicinske felt i fremtiden vil kunne omfatte muligheden for at teste for genetisk betinget ’nedsat repolarisationsevne’ og hermed følsomhed for QT forlængende stoffer.

Sammenfatning

Kasuistiske meddelelser og registerundersøgelser har påvist en association mellem behandling med QT forlængende lægemidler og en lille risiko for alvorlig, i værste fald dødelig, ventrikulær arytmi. En kausal sammenhæng er ikke bevist, men data kan tolkes som et bekymrende signal, som må mane til omhu ved indikationsstilling for behandling med QT forlængende lægemidler – især når der er tale om længerevarende behandling.

 Referencer

1. Weeke P, Folke F, Gislason GH, Lippert FK, Olesen JB, Andersson C, et al. Pharmacotherapy and hospital admissions before out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide study. Resuscitation. 2010;81:1657-63.
2. Weeke P, Jensen A, Folke F, Gislason GH, Olesen JB, Andersson C, et al. Antidepressant use and risk of out-of-hospital cardiac arrest: A Nationwide Case-Time-Control Study. Clinical pharmacology and therapeutics. 2012;92:72-9.
3. Honkola J, Hookana E, Malinen S, Kaikkonen KS, Junttila MJ, Isohanni M, et al. Psychotropic medications and the risk of sudden cardiac death during an acute coronary event. European heart journal. 2012;33:745-51.
4. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ, Janse MJ, Rosen MR, Antzelevitch C, et al. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology. European heart journal. 2000;21:1216-31.
5. Ray WA, Murray KT, Meredith S, Narasimhulu SS, Hall K, Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. The New England Journal of Medicine. 2004;351:1089-96.
6. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiatrisk Selskab. Arytmi-risiko ved anvendelse psykofarmaka. 2011. www.cardio.dk.
7. Fung MC WH, Kwong K, Hornbuckle K, Muniz E. Evaluation of the profile of patients with qtc prolongation in spontaneous adverse event reporting over the past three decades - 1969-1998. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2000;9:S24
8. Molokhia M, Pathak A, Lapeyre-Mestre M, Caturla L, Montastruc JL, McKeigue P. Case ascertainment and estimated incidence of drug-induced long-QT syndrome: study in Southwest France. British journal of clinical pharmacology. 2008;66:386-95. 
9. Digby GC, Perez Riera AR, Barbosa Barros R, Simpson CS, Redfearn DP, Methot M, et al. Acquired long QT interval: a case series of multifactorial QT prolongation. Clinical Cardiology. 2011;34:577-82.
10. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler WB, Kligfield P, Menon V, et al. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:1047-60.
11. Kaplan WD, Trout WE, 3rd. The behavior of four neurological mutants of Drosophila. Genetics. 1969;61:399-409.
12. Johnson JN, Ackerman MJ. QTc: how long is too long? British Journal of Sports Medicine. 2009;43:657-62.
13. Taggart NW, Haglund CM, Tester DJ, Ackerman MJ. Diagnostic miscues in congenital long-QT syndrome. Circulation. 2007;115:2613-20.
14. Selzer A, Wray HW. Quinidine Syncope. Paroxysmal ventricular fibrillation occurring during treatment of chronic atrial arrhythmias. Circulation. 1964;30:17-26.
15. Dessertenne F. [Ventricular tachycardia with 2 variable opposing foci]. Archives des maladies du coeur et des vaisseaux. 1966;59:263-72. 
16. Heist EK, Ruskin JN. Drug-induced arrhythmia. Circulation. 2010;122:1426-35.
17. Hanrahan JP, Choo PW, Carlson W, Greineder D, Faich GA, Platt R. Terfenadine-associated ventricular arrhythmias and QTc interval prolongation. A retrospective cohort comparison with other antihistamines among members of a health maintenance organization. Annals of Epidemiology. 1995;5:201-9.
18. Wolbrette DL. Risk of proarrhythmia with class III antiarrhythmic agents: sex-based differences and other issues. The American Journal of Cardiology. 2003;91(6A):39D-44D.
19. International Conference on Harmonisation; Guidance on e14 clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Fed Regist 2005;70:61134-61135.
20. Viskin S, Rosovski U, Sands AJ, Chen E, Kistler PM, Kalman JM, et al. Inaccurate electrocardiographic interpretation of long QT: the majority of physicians cannot recognize a long QT when they see one. Heart Rhythm. 2005;2:569-74.
21. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, Buxton AE, Chaitman B, Fromer M, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Europace. 2006;8:746-837.
22. Postema PG, De Jong JS, Van der Bilt IA, Wilde AA. Accurate electrocardiographic assessment of the QT interval: teach the tangent. Heart rhythm. 2008;5:1015-8.
23. Hnatkova K, Gang Y, Batchvarov VN, Malik M. Precision of QT interval measurement by advanced electrocardiographic equipment. PACE. 2006;29:1277-84.
24. Brockway M, Hamlin R. Evaluation of an algorithm for highly automated measurements of QT interval. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 2011;64:16-24.

Interessekonflikter

Juliane Theilade: Ingen

Steen Pehrson: Har indgået i lønnet samarbejde med Novartis, Boehringer Ingelheim, H. Lundbeck, Eli Lilly, Sanofi Aventis, Bayer, Novo Nordisk, Merck Sharp & Dohme, Servier og Janssen-Cilag.