Behandling af hyper- og hypotyreose

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

• Birte Nygaard­: Medicinsk afdeling O, Herlev Hospital

Hypertyreose

I Danmark diagnosticeres årligt omkring 5.000 nye tilfælde af hypertyreose svarende til en incidens på 80/100.000. Kvinde-mand ratioen er 5:1. Diffus toksisk struma (Graves’ sygdom) ses hyppigst hos unge, og multinodøs toksisk struma samt solitært toksisk adenom ses med stigende forekomst efter 50-årsalderen. Livstidsrisiko for udvikling af hypertyreose i Danmark er 10,5 % for kvinder og 2,4 % for mænd.

Graves’ sygdom er en autoimmun sygdom med potentiel reversibilitet, mens den multinodøse struma og det solitære adenom skyldes autonom funktion af knuder i kirtlen og derfor ikke er reversible, medmindre de hyperaktive adenomer destrueres. Rygning er en risikofaktor ved såvel Graves’ sygdom (OR 2,5; 95 % CI 1,8-3,5) som ved nodøs toksisk struma (OR 1,7; 95 % CI 1,1-2,5) og har især stor betydning for udvikling af Graves’ oftalmopati. Behandlingsmulighederne er medicinsk behandling med antityroid medicin, radioaktivt jod eller kirurgi.

Medicinsk behandling

Følgende tre lægemidler er godkendt til behandling af hypertyreose i Danmark: Thiamazol, carbimazol og propylthiouracil (PTU). Carbimazol er et prodrug til thiamazol. Propylthiouracil tilhører en anden stofgruppe og kan anvendes ved allergi mod thiamazol.

Lægemidler til behandling af hypertyreose

Indholdsstof	Handelsnavn
Thiamazol	Thycapzol Thiamazol
Carbimazol	Neomercazol
Propylthiouracil	Propylthiouracil

Præparatvalg

Der foreligger ikke en RCT, som sammenligner effekten af thiamazol og PTU. Med baggrund i muligt øget bivirkningsfrekvens af PTU anbefales thiamazol som førstevalgspræparat.

Ved graviditet anbefales PTU i 1. trimester pga. lille øget risko for de sjældne medfødte misdannelser aplasia cutis, choanal og øsofageal atresi ved behandling med thiamazol. Et case kontrol studie har vist en OR 17,75 (95 % CI 3,49-121,40) for choanal atresi ved thiamazol-eksponering under graviditeten. Den absolutte baggrundsrisiko for choanal atresi er ca. 1/10.000, hvorfor den reelle absolutte risiko for choanal atresi forsigtigt kan estimeres til ca. 2 promille for børn eksponeret for thiamazol under graviditeten. I 2. og 3. trimester anbefales thiamazol pga. lille risiko for føtal leverpåvirkning ved behandling med propylthiouracil − beskrevet på kasuistisk basis. Såfremt patienten forud for graviditet er i behandling med en lille dosis thiamazol, kan man dog vælge at fortsætte denne i hele graviditeten.

Hvilken startdosis er den optimale?

Den optimale startdosis hos patienter med hypertyreose diskuteres ofte med fortalere for henholdsvis højdosis (30 mg thiamazol / 600 mg PTU eller mere) for at opnå hurtig effekt af behandling, kontra lavdosis-behandling (10-15 mg thiamazol / 200-300 mg PTU) for at få færrest mulige bivirkninger. Der foreligger en enkelt randomiseret undersøgelse, hvor 40 patienter med Graves’ sygdom blev prospektivt randomiseret til enten 10 eller 40 mg thiamazol. Ved en dosis på 10 mg dagligt var 68 % eutyroide efter 3 uger og 85 % efter 6 uger sammenlignet med 83 % og 92 % behandlet med 40 mg dagligt (p < 0,001). Initialt doseres thiamazol × 2 dgl. med vedligeholdelsesdosis × 1 dgl. For PTU er initialdosis × 3 dgl. og vedligeholdelsesdosis × 1-2 dgl. pga. kortere T½. Ved svær til moderat hypertyreose anbefales det at anvende 30 mg thiamazol (600 mg PTU), mens lavdosis-thiamazol 10-15 mg (200-300 mg PTU) anbefales ved let hypertyreose.

Kan recidiv-risikoen reduceres ved at kombinere behandling af antityroid medicin med thyreoideahormon?

Der foreligger i Danmark to modeller for behandling:

1. Titreringsregime dvs. lavest mulig antityroid dosis, som kan holde patientens stofskifte normalt. Ved denne behandling opnås færre bivirkninger, men den kræver muligvis tættere kontrol.
2. Block-replace, hvor der anvendes højdosis-antityroid medicin, og når stofskiftet er stabiliseret, tillægges levothyroxin. Denne model har den fordel, at det er lettere at holde stofskiftet stabilt, idet egenproduk-tionen sættes helt ud af spil.

Der foreligger et systematisk review, som evaluerer denne problematik. Der blev ikke fundet signifikant forskel i recidivrate mellem kombinationsbehandling med block-replace [51 %] sammenlignet med titreringsregime [54 %] (RR 0,93; 95 % CI 0,84-1,03). Der blev ej heller fundet forskel ved initial antityroid-behandling efterfulgt af levothyroxin-behandling sammenlignet med antityroid-behandling alene (RR 1,09; 95 % CI 0,86-1,39). En ulempe ved block-replace-regime er, at hvis patienten bliver gravid, skal levothyroxin seponeres, og thiamazoldosis straks reduceres for at undgå for stor påvirkning af fosteret fra thiamazol.

Hvor længe skal patienter med Graves’ sygdom behandles?

I et systematisk review fandt man signifikant færre patienter, som fik recidiv, hvis de blev behandlet i 18 måneder eller mere [37 %] sammenlignet med patienter behandlet i 6 måneder [58 %] (RR 0,63; 95 % CI 0,41-0,99), men der blev ikke fundet forskel på behandling i mere end 18 måneder [44 %] sammenlignet med 12-18 måneders behandling [50 %] (RR 0,88; 95 % CI 0,67-1,16).

Kan værdien af TSH-receptor-antistoffer anvendes til monitorering af, hvornår antityroid medicin kan stoppes?

TSH-receptor-antisoffer er den udløsende årsag til Graves´sygdom. Måling af TSH-receptorantistof (TRAb) som parameter for, hvornår behandlingen kan stoppes, har været foreslået, men en tærskel ved øvre normalgrænse giver kun en positiv prædiktiv værdi for recidiv på 55 % og en negativ prædiktiv værdi på 62 %. Kombination af høje værdier af TRAb > 10 mE/l (normal < 1,0 mE/l) især i kombination med rygning synes at have en prognostisk relevans − således, at TRAb > 10 kombineret med rygning øger risiko for recidiv.

Bivirkninger

I et systematisk review beskrives udslæt hos 12 % behandlet med thiamazol. Frekvensen af denne bivirkning er ikke beskrevet for propylthiouracil, men anses for at være i samme niveau, måske lidt højere. I et enkelt kohorte-studie er risiko for agranolycytose beskrevet til 0,35 % ved thiamazol versus 0,37 % ved propylthiouracil. Mindre alvorlige bivirkninger som hud-manifestationer (fx kløe), artralgier og gastrointestinale gener ses hos ca. 5 %. For såvel thiamazol som PTU ses hepatotoksicitet hos 0,1-2 %, og sjældne bivirkninger som vaskulitis, cholestase og hypogly-kæmi er beskrevet.

Bivirkningerne ved thiamazol synes dosisrelaterede, mens bivirkningerne ved propylthiouracil er mindre klart relateret til dosis. Patienter, som ikke tåler det ene stof, kan skifte over til det andet, men ca. 50 % vil udvikle bivirkninger også for dette stof. Der foreligger ikke specifikke studier på bivirkningsprofilen af carbimazol, men denne anses for at være tilsvarende thiamazol, idet carbimazol er et prodrug til thiamazol.

Anden behandling

Radioaktiv jod-behandling med I131 anvendes som definitiv behandling med det formål at destruere skjoldbruskkirtlen helt eller delvist, for på den måde at få normaliseret stofskiftet − eller sætte kirtlen helt ud af funktion, således at stofskiftet efterfølgende styres ved behandling med levothyroxin. Normalisering af stofskiftet ses median 6 uger (spændvidde 3 uger til 24 måneder) efter behandling, dog varierende afhængigt af den anvendte radiojoddosis. Radioaktiv jodbehandling anvendes til nodøs struma (både multinodøs og solitært adenom), efter at stofskiftet er stabiliseret, medmindre der er tale om lette tilfælde uden symptomer. Problemet er, at effekten af radioaktivt jod er langsomt indsættende (måneder). Anvendes endvidere til Graves’ sygdom med stor struma, recidiv efter tidligere medicinsk behandling, patienter, som ikke tåler antityroid behandling, og patienter, hvor stofskiftet er svært at styre med antityroid behandling. Den vigtigste bivirkning er udvikling af hypotyreose, som ses hos ca. 25 % ved behandling af solitære adenomer og multinodøs struma og hos 50-100 % på længere sigt efter behandling for Graves’ sygdom. Forværring af thyreoidea-relateret oftalmopati kan ses efter radiojod-behandling af Graves’, hvilket kan forbygges ved samtidig behandling med binyrebarkhormon. Derudover kan der ses strålethyreoiditis (5 %) samt hos patienter med nodøs struma konvertering til Graves’ sygdom med udvikling af TSH-receptor-antistoffer (5 %).

Trods en teoretisk risiko for udvikling af cancer relateret til den givne stråledosis er det ikke beskrevet som et betydende problem selv i meget store serier.

Behandlingsstrategi ved hypertyreose

• Primær behandling med titreringsregime
• Højdosis (30 mg thiamazol dgl.) behandling anvendes til patienter med svær hypertyreose, reduceret dosis til lettere hypertyreose
• Patienten orienteres om risiko for agranulocytose − en sjælden, men mulig dødelig bivirkning
• Patienten opfordres til at ophøre med at ryge
• Ved ukompliceret Graves’ sygdom behandler man i 12-18 måneder. Ved recidiv genoptages behandlingen, og definitiv behandling (radioaktivt jod/operation) overvejes
• Ved nodøs struma anvendes antityroid behandling til stabilisering af stofskiftet og derefter definitiv behandling (radioaktivt jod/operation)
• Ved svært styrbart stofskifte anvendes block-replace-regime
• Ved stor struma og kraftig aktivitet i sygdommen overvejes definitiv behandling
• Ved graviditet anvendes altid titreringsregime
• Der anbefales kontrol af stofskiftet med ca. 4 ugers mellemrum de første par måneder efter start på behandling med regulering af dosis, herefter ca. hver 3. måned, såfremt stofskiftet er stabilt.
• Symptomatisk behandling med betablokker (typisk propranolol) kan anvendes initialt.
• Tilskud af kalk og D-vitamin anbefales (typisk 800-1.000 mg calcium i kombination med 20 µg vitamin D dagligt)

Se i øvrigt den nationale behandlingsvejledning fra Dansk Endokrinolgisk -Selskab på: www.endocrinology.dk/index.php/2-thyroidea-sygdomme/2-thyrotoksikose

Hypotyreose

I Danmark er incidensen af hypotyreose 47/100.000 per år, svarende til ca. 2.500 nye tilfælde per år. De hyppigste årsager til hypotyreose er kronisk autoimmun thyreoiditis, tidligere behandling med radioaktivt jod eller tidligere thyreoidea-kirurgi. Hypotyreose kan også være medicininduceret (amiodaron og lithium), opstå efter en graviditet (postpartum thyreoiditis) eller være forbigående som ved subakut thyreoiditis. Hypotyreose behandles med levothyroxin, og der foreligger ikke systematiske studier, der vurderer effekten af denne behandling. For at undgå kardial påvirkning ved for hurtig optrapning anvendes hos ældre og hjertesyge en langsom optitrering.

Graviditet udgør en særlig problemstilling

Patienter med svær hypotyreose er ofte infertile, og diagnosen stilles af og til i relation til infertilitetsudredning. Bliver en patient med svær hypotyreose alligevel gravid, vil et persisterende lavt stofskifte i graviditeten påvirke udviklingen af fostret, således at der er risiko for mental retardering og misdannelser. Der foreligger dog ikke randomiserede undersøgelser, som belyser dette. En enkelt undersøgelse tyder på, at børn, født af mødre med let forhøjet TSH i første trimester af graviditeten, havde diskrete, men målbare intellektuelle forstyrrelser. Således lå IQ, vurderet i 7-årsalderen, gennemsnitligt 7 point lavere end hos matchede kontroller.
Det er således særdeles vigtigt, at patienter med graviditetsønske venter til efter, stofskiftet er normaliseret. Hos patienter i behandling for hypotyreose bør stofskiftet kontrolleres hver 4-6 uge gennem graviditeten, idet der ofte vil være et øget behov for levothyroxin på 25-50 % typisk i 1-2 trimester − der stiles mod en s-TSH < 2,5 mE/l. Ved nykonstateret hypotyreose i graviditet anbefales hurtig optirering i levothyroxin; der er generelt ikke indikation for provokeret abort.

Bivirkninger

Kan ses ved overbehandling i form af subklinisk/klinisk hypertyreose. De primære risici ved overbehandling med levothyroxin er osteopose og atrieflimren. I et systematisk review blev postmenopausale kvinder undersøgt (gennemsnitsalder 61 år, behandlet med levothyroxin 171 µg/dag i 9,9 år medførende supprimeret s-TSH). Levothyroxin-behandling reducerede signifikant knoglemassen (BMD) sammenlignet med kontroller (forskel i BMD mellem levothyroxin-behandlede og kontroller: - 9,0 % (95 % CI -2,4 % til -15,7 %). Atrieflimren er beskrevet i et kohortestudie med patienter over 60 år og lav TSH. Efter 10 år fandtes følgende incidenser af atrieflimren: 28 per 1.000 personår med lav TSH mod 11 per 1.000 personår med normal TSH-værdi; P = 0,005; RR 3,1; 95 % CI 1,7-5,5).

Bivirkninger til hjælpestoffer i levothyroxin tabletter?

De hjælpestoffer, der anvendes i levothyroxin-præparaterne Eltroxin og Euthyrox, er almindeligt anvendt i lægemidler. Der er ikke evidens for en generel intoleransproblematik i forhold til Eltroxin. Ved sjældne tilfælde ved mistanke om intolerans/allergi over for hjælpestofferne i Eltroxin, kan Euthyrox anvendes (og omvendt), idet disse indeholder forskellige hjælpestoffer.

Ved skift mellem Eltroxin og Euthyrox kan der være en lille forskel i biotilgængeligheden af den aktive substans levothyroxin. Dermed er det muligt, at patienter får enten for lidt eller for meget af den aktive substans levothyroxin og derfor oplever symptomer forenelige med enten over- eller underdosering. Det er derfor vigtigt, at lægen måler niveauet af TSH ved overgang til en nye formulering, især hos de patienter som oplever bivirkninger. Bemærk dog, at pga. den lange halveringstid for levothyroxin (ca. 7 dage) bør der gå ca. 5-6 uger, fra patienten er startet på den nye formulering eller har ændret dosis, før måling af TSH-niveauet udføres. Ovennævnte forskel i biotilgængelighed menes at være årsagen til, at en stor gruppe patienter oplevede bivirkninger, da formuleringen af Eltroxin blev ændret i 2009.

Kombinationsbehandling med -liothyronin

Nedsat livskvalitet og påvirket kognitiv funktion er en hyppig klage hos patienter i behandling for hypotyreose. Studier tyder på, at 20-25 % af patienter behandlet med levothyroxin for hypotyreose har disse symptomer mod ca.
15 % af en normalbefolkning; således tolkes det, at 5-10 % har nedsat livskvalitet, som kan relateres til hypotyreose eller behandling af dette. Kombinationsbehandling med levothyroxin og liothyronin har været foreslået som et bedre match til den naturlige produktion i thyreoidea, som består af såvel levothyroxin som liothyronin. Argumentet for denne behandling er, at der ikke alle steder i kroppen findes lige store mængder af de-iodinase-enzymet (specielt ikke i hjernen), som omdanner levothyroxin til det aktive hormon liothyronin. Der foreligger 2 metaanalyser af i alt 11 studier, som ikke fandt signifikante forskelle mellem kombinationsbehandling og monobehandling ved vurdering med spørgeskemaer mhp. symptomer på depression, angst eller træthed. Man fandt dog i to studier, at signifikant flere patienter, i et blindet forsøgsdesign, foretrak kombinationsbehandlingen frem for behandling med levothyroxin alene. Et dansk studie har efterfølgende vist en statistisk signifikant effekt vurderet på 7 af 11 parametre til vurdering af depression og livskvalitet i relation til kombinationsbehandling sammenlignet med levothyroxin-behandling, og 49 % fortrak kombination mod
15 %, som foretrak monobehandling med levothyroxin (p = 0,002). Nylige europæiske guidelines beskriver manglende evidens for kombinationsbehandling til alle patienter med hypotyreose som helhed, men finder dog holdepunkter for, at en mindre gruppe kan have gavn af dette.
Det anbefales, at patienter med stabilt, normalt stofskifte på levothyroxin (min. 6 måneder), men fortsat nedsat livskvalitet eller kognitive symptomer forsøgsvis kan behandles med kombination af levothyroxin og liothyronin, såfremt anden årsag til symptomerne er udelukket. Haves ingen effekt af behandlingen efter 3 måneder, skal denne seponeres. Der anbefales et forhold mellem levothyroxin og liothyronin på 17/1 svarende til fysiologiske niveauer. Hvis en patient f.eks. får 150 µg − omlægges dosis til 125 µg levothyroxin samt 5 µg liothyronin til natten og 2,5 µg om morgenen. Liothyronin laves magistrelt på Glostrup apotek som 5 µg tabletter med delekærv.
Et nyligt studie har sammenlignet behandling med levothyroxin med præparat, som indeholder ekstrakt af svine-thyreoidea. Behandling med svinethyreoidea-ekstrakt gav ikke signifikante ændringer i livskvalitet, men medførte et lille vægttab, og 48,6 % foretrak denne behandling frem for levothyroxin-behandling. Der foreligger ikke studier, der sammenligner behandling med thyreoideaektrakt med kombination af levothyroxin og liothyronin tabletter.

Behandlingsstrategi ved hypotyreose

• Anvend levothyroxin
• Langsom initial optrapning hos gamle og hjertesyge patienter
• Undgå overbehandling, især hos postmenopausale kvinder og hjertesyge
• Undgå at underbehandle, specielt hos gravide 
• Ved træthed, nedsat livskvalitet og depressionstendens trods normale stabile laboratorieprøver (og anden årsag til ovenstående er udelukket) kan kombinationsbehandling med T4/T3 forsøges − initial i 3 måneder. Overbehandling med supprimeret s-TSH bør dog undgås.

Subklinisk thyreoideasygdom

Subklinisk thyreoideasygdom, defineret som normale værdier af T4 og T3, men let forhøjet TSH (subklinisk hypotyreose) eller nedsat TSH (subklinisk hypertyreose), er meget udbredt i Danmark med en prævalens på knap 10 % for kvinder for såvel subklinisk hypo- som hypertyreose, lidt lavere hos mænd.
For subklinisk hypotyreose synes incidensen af udvikling til klinisk hypotyreose at være afhængig af alene forhøjet TSH (ca. 3 % per år), og især ved samtidig forhøjet anti-tyroid-per-oxidase-antistof (anti-TPO) (ca. 5 %/år). Incidensen for udvikling af hypertyreose ved nedsat TSH (< 0,01 mE/l) er ca. 2 %/år.
Der er ikke generel konsensus om, hvornår man skal behandle de subkliniske tilstande. Baseret på resultater fra nyere forskning er den generelle opfattelse i Danmark, at ved stigende TSH over ca. 6-8 mE/l forstærket af samtidig positiv anti-TPO eller symptomer på hypotyreose, specielt depressive symptomer, bør T4-behandling indledes. Ved graviditet indledes T4-behandling ved lavere TSH.
Ved subklinisk hypertyreose bør behandling indledes ved gentagen TSH < 0,01, forstærket af symptomer på hypertyreose, samtidig atrieflimmer, osteoporose og generelt ved postmenopausale kvinder. Oftest skal patienten behandles med radioaktivt jod uden forbehandling med antityroid medicin, da det typisk drejer sig om nodøs struma.

Behandlingsstrategi ved subklinisk thyreoideasygdom

• Gentag thyreoideaprøverne med nogle måneders interval
• Ved stigende TSH over 6-8 mE/l forstærket af samtidig positiv anti-TPO eller symptomer på hypotyreose, især depressive, anbefales det, at levothyroxin-behandling startes
• Ved gentagen TSH < 0,01 forstærket af symptomer på hypertyreose, samtidig atrieflimmer, osteoporose, postmenopausal kvinde anbefales det, at behandling overvejes 

Referencer

1. Bulow PI, Laurberg P, Knudsen N, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB.
Increase in incidence of hyperthyroidism predominantly occurs in young people after iodine fortification of salt in Denmark. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3830-34
2. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB, Laurberg P. Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmark: a population-based study. Eur J Endocrinol. 2011;164(5):801-9.
3. Vestergaard P, Rejnmark L, Weeke J et al. Smoking as a risk factor for Graves’ disease, toxic nodular goiter and autoimmune hypothyroidism. Thyroid 2002;12:69-75.
4. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH, Alexander WD. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves’ disease therapy. European Multicenter study group on antithyroid drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1516-21.
5. Abraham P, Avenell A, Park CM, et al. A systemic review of drug theray for Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endcrinol 2005;153:389-498.
6. Zimmerman-Belsing T, Nygaard B, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U.Use of the 2nd generation TRAK human assay did not improve prediction of relapse after antithyroid medical therapy of Graves' disease. Eur J Endocrinol. 2002;146:173-178.
7. Quadbeck B, Hoermann R, Roggenbuck U, Hahn S, Mann K, Janssen OE, Basedow study Group. Sensitive thyrotropin and thyrotropin-receptor antibody determinations one month after discontinuation of antithyroid drug treatment as predictors of relapse in Graves' disease. Thyroid. 2005;15:1047-54.
8. Tajiri J, Nouguchi S. Antithyroid drugs induced agranulocytosis: special reference to normal white blood cell count agranulocytosis. Thyroid 2004;14:459-62.
9. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Eng J Med. 2005;352:905-917.
10. Alex Stagnaro-Green, Marcos Abalovich, Erik Alexander, Fereidoun Azizi, Jorge Mestman, Roberto Negro, Angelita Nixon, Elizabeth N. Pearce, Offie P. Soldin,. Scott Sullivan, Wilmar Wiersinga Guidelines of the American Thyroid Associationfor the Diagnosis and Management of Thyroid DiseaseDuring Pregnancy and Postpartum. The American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum
THYROID 2011; 21,1081-125

10a. Barbero P, Valdez R, Rodríguez H, Tiscornia C, Mansilla E, Allons A, Coll S, Liascovich R. Choanal atresia associated with maternal hyperthyroidism treated with methimazole: a case-control study. Am J Med Genet A. 2008 Sep 15;146A(18):2390-5

11. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L, Cobin RH, Eastman CJ, Lazarus JH, Luton D, Mandel SJ, Mestman J, Rovet J, Sullivan S. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab.2012 ;97:2543-65.
12. Nygaard B, Hegedüs L, Gervil M et al. Influence of compensated radioiodine therapy on thyroid volume and incidence of hypothyroidism in Graves’ disease. J int Med 1995;238:491-497.
13. Nygaard B, Hegedüs L, Nielsen KG et al. Long term effect of radioactive iodine on thyroid functio and size in patients with solitary autonomously functioning toxic nodules. Clin Endocrinol 1999;50:197-202.
14. Nygaard B, Hegedüs L, Ulriksen P, et al. Radioiodine therapy for multinodular toxic goiter. Arch intern med 1999;1364:1364-1368.
15. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Manetti L, Tanda ML, Dell'Unto E, Bruno-Bossio G, Nardi M, Bartolomei MP, Lepri A, Rossi G, Martino E, Pinchera. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ ophthalmopathy. New Engl J Med 1998;338:73-78.
16. Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard M, et al.  Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism: a population-based cohort study. Lancet. 1999;353:2111-5
17. Pedersen IB, Laurberg P, Knudsen N et al. An increased incidence of overt hypothyroidism after iodine fortificationof salt in Denmark: a prospective population study. JCEM 2007;92:3122-7
18. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O'Heir CE, Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med. 1999;341:549-55.
19. Faber J, Galløe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol 1994;130:350–356.
20. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994;331:1249–1252.
21. Wiersinga W.M. Duntas L. Fadeyev V. Nygaard B. Vanderpump M.P.J. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism Eur Thyroid J 2012;1:55–71
22. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E,  Weizman A. Leibovici L. Thyroxine-Triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidisk. Metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2562-2599.
23. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Escobar del Ray F, et al. Review: treatment of hypothyroidism with combinations of levothyroxine plus liothyronine. J Clin Endocrinol Metab  2005;90:4946–4954
24. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, et al: Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind randomized controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2666-2674
25. Saravanan P, Simmons DJ, Greenwood R, et al. Partial substitution of thyroxine (T4) with triiodothyronine in patients on T4 replacement therapy: results of a large community-based randomized controlled study. J Clin Endocrinol 2005;90:805–812.
26. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study. Eur J Endocrinol. 2009;161:895-902.
27. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MK. Desiccated thyroid extract compared with levothyroxine in the treatment of hypothyroidism: a randomized, double-blind, crossover study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1982-90.
28. Laurberg P, Jørgensen T, Perrild H, Ovesen L, Knudsen N, Pedersen IB, Rasmussen LB, Carlé A, Vejbjerg P The Danish investigation on iodine intake and thyroid disease, DanThyr: status and perspectives. Eur J Endocrinol. 2006;155(2):219-28.
29. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorder in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:55–68.
30. Helfand M, Redfern CC. Screening for thyroid disease: an update. Ann int Med. 1998;129:144-158.
31. Berghout A, Wiersinga WM, Drexhage HA, Smits NJ, Touber JL Comparison of placebo with L-thyroxine alone or with carbimazole for treatment of sporadic non-toxic goitre.Lancet. 1990;336:193-7.