Leverfunktionspåvirkning og lægemiddeldosering

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af Zandra N. Ennis­, Per Damkier­ og Kim Dalhoff­­

­ Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital
­­ Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg  og Frederiksberg Hospitaler

Baggrund

Dosering af lægemidler ved påvirket leverfunktion præsenterer et almindeligt klinisk dilemma, hvor man som behandler ofte har beskeden hjælp i diverse beslutningstøttesystemer. Her angives ofte betegnelser som »forsigtighed ved nedsat leverfunktion« eller »dosisreduktion ved svært nedsat leverfunktion«. Kvantiteringen af leverfunktionspåvirkning er dårligt defineret i forhold til almindeligt anvendte biokemiske markører for levercelledød (alanin-aminotransferase − ALAT), syntesefunktion (albumin, Koagula-
tions-Faktor Normal Test − KFNT/International Normaliseret Ratio − INR) og kolestase (bilirubin, basisk fosfatase). Desværre er ingen af disse biomarkører meningsfyldt korreleret til leverens evne til at omsætte lægemidler, om end KFNT/INR og ALAT i klinisk praksis har værdi som monitoreringsparametre ved lægemiddelinduceret leverskade. Regulatoriske anbefalinger baseres vidtgående på retrospektiv stratificering af kliniske studier i forhold til Child-Pugh eller MELD-klasse. Disse modeller er udviklet til at vurdere prognosen ved cirrose og har kun beskeden og ingen generel dokumenteret relation til lægemiddelomsætning. Dosisreduktion anbefales regulatorisk, hvis der er fundet mere end en fordobling i den samlede eksponering (AUC) for et givent lægemiddel i studier udført på cirrose-patienter med Child-Pugh klasse A og B. Lægemidler med markedsføringsgodkendelse udstedt før august 2005 er ikke omfattet af førnævnte regulatoriske tiltag, hvorfor viden om farmakokinetik og -dynamik hos leversyge for mange lægemidlers vedkommende er mangelfuld.

Resumé

Ved uspecifik moderat øgning af ALAT (op til faktor 5) eller andre biomarkører for leverfunktion (bilirubin <34 µmol/l, albumin >35 g/l, INR <1,7 arb. enh./l) er der ingen kliniske ændringer i leverens evne til at omsætte lægemidler.
Ved dokumenteret cirrose er der veldokumenterede klinisk betydende ændringer i en række lægemidlers farmakokinetik, og ved svær akut viral eller toksisk hepatitis kan der ligeledes ses klinisk betydende farmakokinetisk ændringer.

Lægemidler med høj første-passage-metabolisme:

• Betablokkere
• Calciumkanalblokkere
• Antipsykotika
• Antidepressiva
• Anixolytika
• Sedativa
• Antiparkinsonmidler
• Sumatriptan
• Fluvastatin
• Lovastatin
• Morfin

Farmakokinetik

Hos cirrose-patienter opstår der fysiologiske ændringer i leveren i form af nedsat levercellemasse, shuntning af blod gennem porto-systemtiske kollateraler, hvilket kan have betydning for lægemidlers omsætning, alt afhængigt af det enkelte lægemiddels far-makokinetik. Oxidation katalyseret
af P450 CYP-enzymsystemet er den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. Små studier har påvist selektiv modulering af de enkelte CYP-enzymers aktivitet hos cirrose-patienter med sygdom i forskellige stadier. Den kliniske relevans af dette afhænger bl.a. af de enkelte lægemidlers farmakokinetik. Konjugationsprocesser bliver anset som værende mindre følsomme for de fysiologiske forandringer, der opstår ved cirrose. Shuntning af blod uden om leve-ren medfører endvidere nedsat præsentation af lægemiddel til lever-sinusoiderne, hvorved den samlede omsætning reduceres. Sidstnævnte er klinisk relevant for de lægemidler, der i væsentligt omfang omsættes under første passage i leveren (høj-clearance lægemidler). Dette resulterer i øget biotilgængelighed med ledsagende risiko for toksicitet.
Nedsat albumin som følge af nedsat syntesefunktion og dettes betydning for proteinbindingen og forholdet mellem frit og bundet lægemiddel er kontroversielt; overordnet har det dog næppe klinisk relevans. Ascites kan medføre et øget fordelingsvolumen, hvilket i enkelte tilfælde kan være klinisk relevant. Endvidere kan nyrefunktionen være nedsat hos patienter med fremskreden leversygdom (hepatisk nefropati).

Farmakodynamik

Ændret farmakodynamik ved cirrose har været observeret for en række læge­midler, eksempelvis øget effekt af benzodiazepiner og opioider og nedsat effekt af furosemid.

Udvalgte lægemidler

Paracetamol
Cirrotiske patienter kan ved alkoholoverforbrug, fejlernæring eller underernæring have lavere niveauer af glutation, der fjerner den toksiske metabolit, som giver vævsnekrose. Der ses dog også reduceret CYP-aktivitet, hvorfor paracetamoldoser på 2-3 gram dagligt til patienter med cirrose anses for værende sikkert.

• Paracetamol i doseringen 2-3 gram dagligt er sikkert til patienter med levercirrose

 Antibiotika
Alle antibiotika kan anvendes til patienter med let leverpåvirkning (bilirubin <34 µmol/l, albumin >35 g/l, INR <1,7 arb. enh./l og ingen forekomst af ascites eller encefalopati, alternativt øget ALAT < 5 gange øvre græn-se). Penicilliner, monobactamer, carbapenemer, sulfonamider, trimeto-prim, fluorquinoloner og aminoglykosider kan anvendes til patienter med mere udtalt leverpåvirkning, såfremt der ikke er nyrepåvirkning, idet disse antibiotika udskilles renalt. Forsigtighed bør udvises ved behandling med amoxicillin/clavulansyre, makrolider, tetracykliner, metronidazol og clindamycin til patienter med sværere leverfunktionspåvirkning, idet disse antibiotika bliver elimineret hepatisk og dermed kan have væsentligt forlængede halveringstider. Makrolider bør undgås til patienter med svær leverfunktionspåvirkning.

Antidepressiva
Halveringstiden af escitalopram fordobles hos cirrose-patienter, og dosis bør ikke overstige 10 mg dagligt. Den hepatiske omsætning af venlafaxin og duloxetin er reduceret. 50 % dosisreduktion anbefales ved anvendelse af venlafaxin, og duloxetin bør helt undgås. Der er rapporteret om QT-forlængelse hos cirrose-patienter, behandlet med venlafaxin eller imipramin. Endvidere ses øget tendens til sedation hos cirrose-patienter, behandlet med amitriptylin.

• Nogle antidepressiva fx fluoxetin, escitalopram, venlafaxin og mirtazapin har ændret farmakokinetik, og behandling bør gennemføres med reducerede doser

Opioider
Hos cirrose-patienter er centralnervesystemet mere følsomt for sedative effekter af opioider og benzodiazepiner, og generel forsigtighed tilrådes. Biotilgængeligheden af de fleste opioider kan øges væsentligt hos cirrosepatienter.

• Farmakokinetikken og farmakodynamikken for mange opioider er ændret hos cirrose-patienter
• Opioider kan anvendes i reducerede doser
• Tramadol i doseringen 25 mg×3 dagligt er sikkert

QT-forlængende lægemidler

Cirrose-patienter har ofte habituelt forlænget QT-interval på baggrund af kardioaktive substanser deriveret fra det splankniske gebet, der shuntes over i det systemiske kredsløb.

Vær opmærksom på

• QT-forlængende lægemidler:
• Eksempelvis antiarytmika, makrolider, antipsykotika, visse antidepressiva og metadon

Statiner
Selvom FDA har klassificeret leverpåvirkninger i forbindelse med statinbehandling som idiosynkratiske, har flere studier fastslået, at der ikke er en øget forekomst af statin-induceret hepatotoksicitet blandt patienter med kompenseret leversygdom. Det er derimod vist, at statiner sænker det portale tryk ved at fremme leverens produktion af nitrogenoxid og derfor kan være gavnlige for cirrose-patienter. Det anbefales dog fortsat at måle ALAT forud for initiering af behandling samt på klinisk indikation efterfølgende.

Konklusion

Uspecifik moderat påvirkning af leverfunktionsmarkører er ikke klinisk relevant for dosering af lægemidler. Ved manifest cirrose skal dosis af en række lægemidler reduceres. Paracetamol er sikkert i lave doser. Opioider bør anvendes med forsigtighed og i reducerede doser. Generel forsigtighed bør udvises ved behandling med lægemidler, der i stort omfang omsættes under første passage i leveren, eller ved anvendelse af lægemidler, der kan forårsage QT-forlængelse.

Korrespondance
Zandra N. Ennis, zennis@health.sdu.dk.

Litteraturreferencer
Per Damkier

Kim Dalhoff

Zandra N. Ennis

Referencer
1.  Lyngbye, Kjær, Ladefoged og Nissen. Lyngbyes laboratoriemedicin. 2. ed. Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck; 2010.
2.  Schaffalitzky De Muckadell V, Haunsø. Medicinsk Kompendium. 18th. ed. Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck; 2013.
3.  U S Food and Drug Administration Home Page [Internet]. Available from: http://www.fda.gov/
4.  European Medicines Agency - [Internet]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/
5.  Brøsen K og T, Simonsen. Basal og klinisk farmakologi. 5. ed. FADL’s forlag;
6.  Frye RF, Zgheib NK, Matzke GR, Chaves-Gnecco D, Rabinovitz M, Shaikh OS, et al. Liver disease selectively modulates cytochrome P450–mediated metabolism. Clin Pharmacol Ther. 2006 Sep;80(3):235–45.
7.  Elbekai RH, Korashy HM, El-Kadi AOS. The effect of liver cirrhosis on the regulation and expression of drug metabolizing enzymes. Curr Drug Metab. 2004 Apr;5(2):157–67.
8.  Hoyumpa AM, Schenker S. Is glucuronidation truly preserved in patients with liver disease? Hepatol Baltim Md. 1991 Apr;13(4):786–95.
9.  Levy M, Caraco Y, Geisslinger G. Drug acetylation in liver disease. Clin Pharmacokinet. 1998 Mar;34(3):219–26.
10.  Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Dec;64(12):1147–61.
11.  Lewis JH, Stine JG. Review article: prescribing medications in patients with cirrhosis - a practical guide. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jun;37(12):1132–56.
12.  Benet LZ, Hoener B. Changes in plasma protein binding have little clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2002 Mar;71(3):115–21.
13.  Morgan DJ, McLean AJ. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. An update. Clin Pharmacokinet. 1995 Nov;29(5):370–91.
14.  Lewis GP, Jusko WJ. Pharmacokinetics of ampicillin in cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1975 Oct;18(4):475–84.
15.  Dixit RK, Satapathy SK, Kumar R, Dhiman RK, Garg SK, Taneja S, et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin in patients with liver cirrhosis. Indian J Gastroenterol Off J Indian Soc Gastroenterol. 2002 Apr;21(2):62–3.
16.  Trevisani F, Merli M, Savelli F, Valeriano V, Zambruni A, Riggio O, et al. QT interval in patients with non-cirrhotic portal hypertension and in cirrhotic patients treated with transjugular intrahepatic porto-systemic shunt. J Hepatol. 2003 Apr;38(4):461–7.
17.  Vuppalanchi R, Juluri R, Ghabril M, Kim S, Thong N, Gorski JC, et al. Drug-induced QT prolongation in cirrhotic patients with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Clin Gastroenterol. 2011 Aug;45(7):638–42.
18.  Franz CC, Egger S, Born C, Rätz Bravo AE, Krähenbühl S. Potential drug-drug interactions and adverse drug reactions in patients with liver cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol. 2012 Feb;68(2):179–88.
19.  Schlatter C, Egger SS, Tchambaz L, Krähenbühl S. Pharmacokinetic Changes of Psychotropic Drugs in Patients with Liver Disease: Implications for Dose Adaptation. Drug Saf. 2009 Jul;32(7):561–78.
20.  Lewis JH. Clinical perspective: statins and the liver--harmful or helpful? Dig Dis Sci. 2012 Jul;57(7):1754–63.
21.  Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, Fusco MJ, Medoff JR, Belder R, et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatol Baltim Md. 2007 Nov;46(5):1453–63.
22.  Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci. 2005 Feb;329(2):62–5.
23.  Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, Griva T, Anagnostis P, Kargiotis K, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet. 2010 Dec 4;376(9756):1916–22.
24.  Abraldes JG, Albillos A, Bañares R, Turnes J, González R, García-Pagán JC, et al. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2009 May;136(5):1651–8.