Har behandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor­blokkere (ARB) eller non-steroide anti-inflamma­toriske midler (NSAID) betydning ved COVID-19?

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

David P. Sonne¹, Marie Lund¹, Tonny S. Petersen¹

I tidsskriftet Lancet Respiratory Medicine 11. marts 2020 blev der fremsat en hypotese om, at patienter i behandling med lægemidler, der øger niveauet af angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2), har øget risiko for alvorligt forløb ved sygdom som følge af infektion med ny coronavirus (COVID-19) [1]. I nogle af de første kliniske opgørelser af karakteristika for patienter med COVID-19 så man, at mange af patienterne havde hypertension og diabetes. Både ACE-hæmmere (ACEi) og angiotensin II-receptorblokkere (ARB) kan indgå i behandlingen heraf. Ligesom det coronavirus (SARS-CoV), der forårsagede sygdommen SARS, bruger ny coronavirus, SARS-CoV-2, målcellernes ACE2 som entry-transport [2]. ACE2 udtrykkes i mange væv men især i pneumocytter og enterocytter [3]. Foruden ACE2 er coronavirus afhængig af bestemte transmembrane serinproteaser (TMPRSS2), som ’primer’ såkaldte spike (S)-proteiner på virussets overflade [4]. S-proteinet binder til det katalytiske domæne på ACE2, hvorved virus kan optages i målcellen [2].

Der er fremsat en hypotese om, at behandling med ACEi/ARB, som skulle øge niveauet af ACE2, kan forværre prognosen ved COVID-19. I Lancet-kommentaren nævnes, at andre lægemidler som fx ibuprofen også kan øge ekspressionen af ACE2 [1]. I det følgende gennemgås den tilgængelige evidens vedrørende hypoteserne.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere

Sammenfatning

Der er ikke videnskabelig evidens for at anbefale seponering af behandling med ACEi/ARB i lyset af COVID-19. Det vides ikke, om ACEi/ARB påvirker COVID-19. Hvis de gør, er det uklart i hvilken retning påvirkningen går, og hvilken betydning den i givet fald har. Omvendt er det velkendt, at ACEi/ARB-behandling beskytter mod hjertekarsygdom.

Evidensgennemgang

Renin-angiotensin-systemet (RAS) er mål for flere lægemidler, heriblandt ACEi og ARB. Det er velkendt, at SARS-CoV nedregulerer ACE2 [5]. ACE2, der interagerer med angiotensin II-type 1-receptoren (AT1), er normalt ansvarlig for omdannelsen af angiotensin II til et vasodilaterende peptid (ANG-1-7), altså en slags negativ regulering af RAS. ACEi/ARB har i nogle dyrestudier vist at føre til opregulering af ACE2 [6–9]. Andre dyrestudier har dog ikke fundet opregulering af ACE2 ved behandling med ACEi/ARB [10, 11]. I humane studier er der ikke fundet sammenhæng mellem ACE2-koncentrationen og behandling med ACEi/ARB [12, 13]. Teoretisk vil ACE2-opregulering kunne føre til øget virusoptag og dermed øget risiko for COVID-19. Omvendt har lo­sartan vist sig at beskytte mod virusinduceret lungeskade via øgning af ACE2-ekspression og hæmning af AT1-receptoren. Nedregulering af ACE2 vil normalt nedsætte omdannelsen af angiotensin II, der menes at øge permeabiliteten i lungekar gennem aktivering af AT1-receptoren [14]. Når AT1-receptoren hæmmes af losartan, reduceres den pulmonale permeabilitet og dermed lungeskaden [5, 9]. Der er set sammenhæng mellem ACEi-behandling og forbedret prognose (død og respiratorbehandling) hos indlagte patienter med viral pneumoni [15]. Administration af ACE2 (inkl. behandling med rekombinant ACE2) ser i dyrestudier ud til at kunne reducere lungeskade via påvirkning af RAS [14, 16]. Rekombinant ACE2 er testet i raske personer og en lille gruppe patienter med ’acute respiratory distress syndrome’ (ARDS) [17,18]. Behandlingen tåltes godt, og der sås en tendens til reduktion af interleukin-6 og øgning af surfactant D protein i plasma. Betydningen heraf er ukendt, men kan tyde på mindre inflammation. Aktuelt udføres studier med rekombinant ACE2 til behandling af COVID-19 (www.clinicaltrials.gov, NCT04287686). Øget ACE2-ekspression (inkl. induceret af ARB-behandling) reducerer forekomst af ARDS i dyrestudier [14]. ACEi/ARB-behandling kan altså måske mindske COVID-19-associeret pulmonal sygdom/ARDS. Det kan vise sig vigtigt, da sepsis og ARDS er blandt de hyppigste dødsårsager ved COVID-19 [19]. Nedreguleringen af ACE2 ved COVID-19 medfører også en øget risiko for udvikling af hypokaliæmi grundet øget aktivitet i RAS [20]. Dette kan måske modvirkes ved behandling med ACEi/ARB. Det er ønskværdigt, da hypokaliæmi øger risikoen for arytmier ved samtidig behandling med QTc-interval-forlængende lægemidler som fx azithromycin og hydroxychloroquin, der har været nævnt som mulige kandidater til behandling af COVID-19 [21, 22].

Der er aktuelt ingen data, der kan belyse, om patienter i behandling med ACEi/ARB er i øget risiko for at blive smittet med COVID-19. Opgørelser fra Kina og Singapore har heller ikke kunnet dokumentere, om ACEi/ARB-behandling forværrer eller forbedrer sygdomsforløb eller mortalitet hos patienter indlagt med COVID-19 [19, 23–28]. Mange har udtrykt bekymring over, at patienter med kardiovaskulær sygdom og diabetes ser ud til at være overrepræsenteret i de observationelle COVID-19-opgørelser [1, 19, 23, 26, 27, 29, 30]. Det har ført til overvejelser om ophør med ACEi/ARB-behandling pga. mistanke om øget risiko for COVID-19. Men bl.a. fordi behandlingen – qua studiernes observationelle natur – ikke er tilfældigt fordelt, kan studierne ikke uden videre besvare dette spørgsmål. Studierne tager heller ikke i tilstrækkelig grad højde for forskelle i fx alder, sygdoms- og behandlingsvarighed, type af ACEi/ARB-eksponering og komorbiditet.

ACEi/ARB-behandling er en hjørnesten i behandlingen af hjertekarsygdomme og diabetes mv. På den baggrund anbefales, at alle patienter, der er i behandling med ACEi/ARB, skal fortsætte denne – også i tilfælde af COVID-19-sygdom [31]. Denne anbefaling er i tråd med adskillige internationale lægevidenskabelige selskaber [32–42].

NSAID

WHO advarede 17. marts 2020 om, at patienter med sygdom som følge af COVID-19 bør undgå ibuprofen [43]. WHOs udmelding fulgte en udmelding fra de franske myndigheder om, at anti-inflammatoriske lægemidler kunne forværre effekten af virus [44]. Efterfølgende har både Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) og Lægemiddelstyrelsen meldt ud, at der aktuelt ikke er dokumentation for, at ibuprofen skulle forværre COVID-19 [45, 46], og WHO har trukket deres advarsel tilbage [43].

Sammenfatning

Aktuelt er der ikke videnskabelig evidens for, at ibuprofen/NSAID gør mere skade end gavn hos patienter med COVID-19, hvis der ikke er kontraindika­tioner for behandling med NSAID. Der er således ikke belæg for at anbefale seponering af i øvrigt velindiceret behandling med NSAID hos patienter med COVID-19. Generelt anses paracetamol som et fornuftigt førstevalg til smerte­lindring og feberreduktion.

Evidensgennemgang

Hypotesen om, at NSAID kan forværre forløbet ved COVID-19 bygger på teoretiske overvejelser og enkelte kasuistikker. Den franske Sundhedsminister Oliviér Véran tweetede 14. marts 2020, at patienter med formodet COVID-19 bør undgå anti-inflammatoriske lægemidler [47]. Før da havde en infektionsmedicinsk læge i Frankrig berettet om fire tilfælde af unge raske patienter med COVID-19, som udviklede alvorlige symptomer efter brug af NSAID i det tidlige sygdomsforløb [48]. Det har været nævnt, at ibuprofen øger niveauet af ACE2 [1]. Ved en søgning på PubMed efter studier, der underbygger dette udsagn, findes to relevante dyrestudier, som imidlertid ikke frembringer overbevisende evidens herfor. I det ene studie så man på betydningen af ibuprofen på kardiel fibrose i rotter med type 1-diabetes og fandt, at ratioen mellem ACE og ACE2 var øget sammenlignet med kontrolgruppen [49]. Denne forskel mellem ACE og ACE2 blev udvisket ved behandling med ibuprofen. I det andet studie så man på vævsekspressionen af ACE og ACE2 i rotter med arthritis behandlet med forskellige NSAID (rofecoxib, meloxicam, celecoxib og flurbiprofen). Rotterne blev sammenlignet med rotter, der ikke fik NSAID, og med raske rotter. Man fandt, at de forskellige NSAID så ud til at øge ACE2 i væv fra nyre og hjerte [50].

Der er aktuelt hverken kliniske kontrollerede studier eller velgennemførte observationelle studier, der kan dokumentere, hvorvidt patienter med COVID-19 bør undgå NSAID. Lægemiddelstyrelsen gennemfører aktuelt en hasteundersøgelse for at belyse spørgsmålet med udgangspunkt i data fra de danske sundhedsregistre (46). Paracetamol anbefales generelt som et fornuftigt førstevalg til smertelindring og feberreduktion ved COVID-19 [51].

Habilitetserklæringer og referencer

kan ses på www.irf.dk