De oversete bivirkninger
Artikel fra Rationel Farmakoterapi 5, 2020
Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.
- Peter Skov Esbech, Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital
- Jesper Hallas Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital og Klinisk Farmakologi og Farmaci, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet
Når patienter behandles med lægemidler, kan der opstå velkendte bivirkninger, der ufrivilligt ikke erkendes af en kliniker og dermed ikke identificeres.
I det følgende belyses udfordringen ved oversete bivirkninger, og de hyppigst forekommende udfordringer fremhæves ved hjælp af eksempler. Denne artikel definerer oversete bivirkninger som både velkendte og ikke-velkendte bivirkninger, der ufrivilligt ikke erkendes af en kliniker. Dette skal ikke ses som en nedvurdering af lægernes evner, men som en konstatering af, at oversete bivirkninger er en udfordring, som kan bunde både i en forskellig opfattelse mellem læger og patienter og i, hvordan man modtager oplysningerne om bivirkninger fra sine patienter.
En konsekvens af, at disse ellers velkendte bivirkninger ikke identificeres, kan være, at patienten på eget initiativ ophører med medicinen netop på grund af bivirkninger, og bivirkningerne således ikke registreres. En anden konsekvens af ikke-erkendte bivirkninger fra behandlingen kan være unødvendig lidelse i forhold til, hvilken gavn patienten har af behandlingen. Det kan dreje sig om kvalme, appetitløshed eller lignende, som måske af klinikeren anskues som mindre betydende bivirkninger, men som potentielt har stor indvirkning på patientens livskvalitet. En tredje konsekvens ved ikke at erkende bivirkninger er, at bivirkningerne bliver opfattet som et nyt helbredsproblem af både kliniker og patient. Det kan føre til medikamentel behandling af bivirkninger, hvor der så igen er potentiale for nye bivirkninger og ultimativt en risiko for at skabe en uheldig ordinationskaskade.
Et eksempel på uhensigtsmæssige ordinationskaskader er fx parkinsonistiske bivirkninger til metoclopramid. Metoclopramid blokerer dopaminreceptorerne i CNS, og behandling med yderligere dopamin giver ikke anledning til bedring af symptomer, da receptorerne fortsat er optaget [1]. Endvidere kan nævnes brugen af receptpligtig hostemedicin, codein og noscapin ordineret efter opstart af en ACE-hæmmer til trods for, at anbefalingen ved irritativ hoste er at skifte til angiotensin II-blokker [2]. Det er endvidere påvist, at bivirkninger, der ikke håndteres tilstrækkeligt, nedsætter komplians for det givne lægemiddel [2].
Det rationelle valg ved behandlingskrævende bivirkninger vil være en reduktion af dosis eller en seponering af det udløsende lægemiddel, da bivirkningerne herefter som oftest vil fortage sig.
Hyppige præparater og oversete bivirkninger
I det følgende tages der udgangspunkt i de mest solgte lægemidler, da en gennemgang af disse vil have størst potentiel nyttevirkning og kan tjene som eksempler på en generel fremgangsmåde. I Tabel 1 er præsenteret de 21 mest solgte præparater i Danmark i 2018 baseret på antallet af borgere, der har indløst en recept.
Tabel 1. Hyppigst brugte lægemidler i Danmark, 2018
| Lægemiddel | Antal individuelle brugere | Hyppigt oversete/mistolkede bivirkninger |
| Paracetamol | 1.086.915 | Ingen |
| Phenoxymethylpenicillin | 641.120 | Diarré |
| Ibuprofen | 608.605 | Væskeretention, svigt af antihypertensiv beh. |
| Amlodipin | 336.435 | Obstipation, ødemer |
| Pantoprazol | 330.630 | Infektiøs gastroenteritis |
| Simvastatin | 310.410 | Myalgier |
| Atorvastatin | 305.555 | Myalgier |
| Acetylsalicylsyre | 288.065 | Ingen |
| Losartan | 280.330 | Ingen |
| Metoprolol | 280.315 | Impotens |
| Pivmecillinam | 278.755 | Diarré |
| Levonorgestrel | 242.620 | Dysfori |
| Bendroflumethiazid og kalium | 225.110 | Mundtørhed |
| Tramadol | 212.320 | Obstipation, mundtørhed |
| Estradiol | 201.165 | Dysfori |
| Salbutamol | 194.655 | Tremor |
| Hydrocortisonbutyrat salve | 193.200 | Ingen |
| Kaliumchlorid | 191.140 | Dysfori |
| Metformin | 181.485 | Dysfori |
| Dicloxacillin | 174.170 | Diarré, dyspepsi, hududslæt |
| Furosemid | 172.600 | Central dehydrering, hypovolæmi |
Ibuprofen har nogle ganske voldsomme og velkendte bivirkninger såsom øget risiko for akut myokardieinfarkt og gastrisk blødning. Ibuprofen har dog også nogle mere ukendte bivirkninger, som er svære at spore for både patient og kliniker, hvis ikke problemstillingen kendes. Ifølge veludførte epidemiologiske kohortestudier [3, 4] kan brugen af NSAID-præparater føre til en lille, men ikke ubetydelig stigning i blodtryk eller behov for intensivering af antihypertensiv behandling. Selvom det endnu ikke er klarlagt, mistænkes prostaglandininhibitionen blandt de ikke-selektive COX-hæmmere (herunder ibuprofen) for at være en af de mere sandsynlige virkningsmekanismer bag øgningen i patienternes blodtryk, som medfører behov for intensivering af behandlingen.
Pantoprazol nedsætter i lighed med andre protonpumpehæmmere (PPI) syresekretionen i mavesækken ved irreversibelt at inaktivere H+/K+-ATPasen i parietalcellerne. Det medfører, at fornyet syreproduktion sker ved nydannelse af parietalceller. PPI betragtes generelt som sikre lægemidler og er også godkendt til langtidsbehandling. Dog er PPI-behandling associeret med en øget risiko for bakteriel gastroenteritis [5, 6].
PPI kan også inducere mundtørhed. For pantoprazol er det i produktresuméerne angivet som en ikke almindelig bivirkning (0,1-1%). Mundtørhed kan føre til andre problemer, subjektive fx i form af smagsforstyrrelser og objektive fx i form af øget risiko for caries og parodontose – ofte med deraf følgende større tandlægeregninger. Mundtørhed er dog også et relativt hyppigt selvstændigt problem [7].
Både atorvastatin og simvastatin har myalgi som velkendt bivirkning. Myalgi er dermed ikke en overset bivirkning, men en bivirkning, som i nogle tilfælde håndteres forkert. Myalgi optræder i varierende grad for alle statiner svarende til 2,5-5% [8], og det er en hyppig årsag til seponering af statiner [9]. Statinrelaterede muskelsmerter er dosisafhængige, og patienter, der behandles med statiner, vil derfor ofte kunne have gavn af lavere dosis frem for fuldstændig seponering af lægemidlet. Så til trods for at myalgi er en velkendt bivirkning, kan der ved at ændre adfærd i håndteringen af denne bibeholdes flere på statinbehandling (om end på en lavere dosis).
Amlodipin har perifere ødemer som en meget almindelig bivirkning og derudover obstipation som en almindelig bivirkning. Hvis disse bivirkninger opstår, vil den rationelle håndtering bestå i at ændre behandlingen til et andet præparat med samme blodtrykssænkende effekt. Men netop perifere ødemer og obstipation kan føre til uhensigtsmæssige ordinationskaskader.
Perifere ødemer ses ikke sjældent forsøgt behandlet med furosemid, som dog ikke afhjælper perifere ødemer, men afhjælper central overhydrering. Som beskrevet tidligere ses her ingen positiv effekt af det tillagte lægemiddel, og patienten oplever kun bivirkninger heraf, eksempelvis central dehydrering eller inkontinens som følge af øget diurese. Der er eksempler på, at inkontinens efterfølgende forsøges farmakologisk behandlet til trods for, at en utilsigtet virkning af furosemid er en oplagt forklaring på inkontinens [10].
Risikoen for disse ordinationskaskader stiger, hvis flere læger involveres i behandlingen af patienten. I 2019 blev der publiceret et epidemiologisk studie, der ved hjælp af lægemiddel- og helbredsregistre dokumenterede en øget risiko for at få udskrevet loop-diuretika efter opstart af calciumkanalblokkere (CKB). I studiet finder de øget risiko ved høje doser, højere risiko for patienter, der ikke modtager andre antihypertensiva, og størst risiko inden for de første fire måneder efter start af behandling med CKB [11]. Obstipation indebærer en lignende risiko for tillæg af lægemidler og uheldige ordinationskaskader.
Foruden de kendte bivirkninger, der kan føre til ordinationskaskader, er amlodipin associeret til gingival hyperplasi i flere publicerede kasuistikker, heriblandt en anført estimeret frekvens på 1,7% og 3,3% [12], hvilket er markant hyppigere end, hvad der er angivet i de respektive produktresuméer (< 0,01%). Gingival hyperplasi er både generende for patienterne og kan føre til hyppigere tandlægebesøg, tandkødsproblemer og større tandlægeregninger.
Hvad er klinikerens rolle?
I udvalgte situationer bør klinikeren aktivt interessere sig for, om patienten har bivirkninger, der kompromitterer livskvaliteten eller behandlingsadhærens. Det er ikke altid nok at stille patienten et åbent spørgsmål om, hvorvidt han eller hun har gener af behandlingen. Et fyldestgørende svar forudsætter, at patienten kommer i tanke om bivirkningen i konsultationen, at patienten selv overhovedet har opfattet bivirkningen som en sådan og ikke som en tilfældigt opstået gene, og at der ikke er andre barrierer for at fortælle om det, fx patientens blufærdighed. Det er da også påvist, at sådanne åbne spørgsmål er langt mindre produktive end, hvis man systematisk udspørger om præparatets kendte bivirkninger ved brug af en tjekliste [13]. Præparatets produktresumé kan bruges som tjekliste, men man bør dog være opmærksom på, at ikke alt, hvad der er anført, reelt er bivirkninger. Disse lister baseres oftest til dels på spontane bivirkningsindberetninger, der kan generere falske sammenhænge. Det vil derfor være rimeligt at begrænse den systematiske udspørgen til de hyppigst forekommende bivirkninger.
Derudover kan klinikeren overveje at tage stilling til bivirkningens kausalitet, dvs. sandsynligheden for, at det generende symptom reelt er en bivirkning og ikke en tilfældigt opstået gene. Her kan man fx lægge vægt på den tidsmæssige sammenhæng mellem start af behandling med lægemidlet og problemets opståen, om patienten har andre dispositioner for symptomet, om symptomet svinder ved dosisreduktion eller seponering, og om det kommer igen ved fornyet start af behandlingen. For de særligt interesserede findes der algoritmer til at estimere en årsagssammenhæng [14].
Endelig bør klinikeren overveje, om andre behandlingsalternativer skal forsøges. Hvis klinikeren skønner, at bivirkningen er acceptabel i forhold til lægemidlets gavn, og at patienten derfor skal fortsætte behandlingen, bør klinikeren sikre sig patientens accept af denne afvejning. Det kan tænkes, at patienten har andre værdier eller præferencer end lægen.
Konklusion
Bivirkningshåndtering er en svær disciplin, som kræver fokus, da første skridt er korrekt identifikation. Hvis ikke bivirkningen identificeres korrekt, er det heller ikke muligt at håndtere den korrekt. I denne gennemgang er der eksempler på uacceptable gener, farmakologisk behandling af bivirkninger, og at bivirkninger fører til seponering eller autoseponering. Uagtet hvilken konsekvens det måtte have, er det vigtigt at have bivirkningers karakter for øje, da bivirkninger, som af klinikeren måske opfattes som ubetydelige, kan have stor indvirkning på livskvaliteten for den enkelte patient. Det drejer sig både om velkendte bivirkninger, erkendte bivirkninger og ikke-erkendte bivirkninger. Udfordringen i disse bivirkninger, der jo også kan forekomme som selvstændige symptomer, er at adskille dem fra interindividuelle forskelle.
Hvis ikke opmærksomheden fastholdes, kan tolkningen af bivirkninger som nye symptomer føre til uhensigtsmæssig farmakologisk behandling. Udfordringen i dette er blandt andet, at der vil være tale om symptombehandling, som ikke nødvendigvis rationelt giver mening. Eksemplet med at behandle bivirkningen ved en dopaminantagonist med tilførsel af mere dopamin står som et lysende eksempel på, hvor vigtigt det er at undersøge nye symptomer og bivirkninger kritisk for at kunne håndtere dem mest rationelt.
Mængden af oplysninger, man kan modtage fra sine patienter, kan variere afhængigt af, om man spørger dem åbent eller udleverer en tjekliste, som man kan drøfte ud fra [13]. Forskellen i opfattelse af bivirkninger, hvilke man kan acceptere, og hvilke man ikke kan acceptere, kan udgøre et vigtigt skel mellem patient og læge. For at imødekomme dette skel bedst muligt kan man for de hyppigst benyttede præparater overveje at anvende en tjekliste, som patienter kan udfylde, før de møder op til kontrol for deres medicinske behandling. Denne tjekliste kan fx udleveres i forbindelse med udskrivelse af det pågældende præparat. Det repræsenterer således én mulig tilgang til at skabe et bedre overblik over, hvilke ændringer patienten har oplevet i forbindelse med sin medicinske behandling. I en presset hverdag kan det være svært at implementere ovenstående, men ved at prioritere identifikation af bivirkninger kan disse også behandles korrekt. Dermed øges komplians og kvaliteten af farmakologisk behandling. Ved tvivlsspørgsmål om bivirkninger kan der søges råd i de respektive lægemidlers produktresuméer, hos bivirkningsmanagere eller hos de regionale lægemiddelinformationer.