Supplerende information til læger om COVID-19 vacciner, der ikke indgår i det generelle vaccinationsprogram mod COVID-19

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Maria Tølbøll Glavind¹, Kamilla Grønborg Laut², Marie Louise Schougaard Christiansen³

1) Sundhedsstyrelsen, Enhed for Beredskab og smitsomme sygdomme
2) Sundhedsstyrelsen, Enhed for Primære sundhedsvæsen
3) Sundhedsstyrelsen, Enhed for Evidensbaseret medicin

I det følgende beskrives i detaljer vaccineteknologi, effekt og bivirkninger ved de vacciner mod COVID-19, som EMA aktuelt har godkendt, men som ikke indgår i det generelle vaccinationsprogram mod COVID-19.

Vaccineteknologi

COVID-19 Vaccine Janssen® og Vaxzevria® bygger begge på non-replikerende virusvektor vaccineteknologi. De er monovalente vacciner og består af en enkelt adenovirus vektor, der ikke kan replikere sig selv. En vektor er modificeret virus, der bruges som hjælpemiddel til transport af vaccinen ind i cellerne. Adenovirus kan normalt forårsage fx ondt i halsen, bronkitis eller lungebetændelse. Men da adenovirus i COVID-19 Vaccine Janssen® og Vaxzevria® ikke kan replikere sig selv, er den ikke infektiøs og kan altså i sig selv ikke forårsage sygdom.

Virusvektoren er modificeret, så den koder for S-protein (spike glycoprotein) i SARS-CoV-2. Virusvektoren gør, at vaccinen kan optages i kroppens celler. Efter vaccination udtrykkes S-protein lokalt af kroppens celler. Det dannede S-protein bliver derefter indbygget i cellens overflade, hvor det bliver præsenteret for kroppens immunsystem, hvilket medfører, at kroppen danner beskyttende antistoffer mod proteinet. Der vil samtidig blive præsenteret mindre dele (fragmenter) af S-proteinet for andre dele af kroppens immunforsvar, og det vil udløse et såkaldt specifikt cellulært immunrespons (et T-celle-medieret immunrespons).

Hvis de antistoffer, som kroppen danner, senere møder SARS-CoV-2, vil de genkende S-proteinet på over-fladen og bekæmpe virus og dermed beskytte den vaccinerede person mod infektion. Det cellulære immunrespons hjælper bl.a. immunsystemet til at huske S-proteinet og neutralisere SARS-CoV-2 i tilfælde af infektion.

Effekt og sikkerhed af COVID-19 Vaccine Janssen® og Vaxzevria®

I det følgende gennemgås effekt og sikkerhed af COVID-19 vaccinerne, der ikke indgår i det generelle vaccinationsprogram mod COVID-19. Informationen stammer fra de europæiske godkendelsesrapporter og vaccinernes produktresumeer [1-4]. Grafiske fremstillinger af bl.a. effekt kan ses i de fagfællebedømte udgivelser af fase III studierne [5, 6]. Desuden inddrages information fra sikkerhedsprocedurer i EMA efter markedsføring [7, 8].

Resume af godkendelsesstudiet for COVID-19 Vaccine Janssen® (Ad26.COV2-S)

Effekt af COVID-19 Vaccine Janssen®

Effekten af COVID-19 Vaccine Janssen® er blevet vurderet på baggrund af et igangværende multicenter, randomiseret, blindet, kontrolleret studie i USA, Sydafrika, Brasilien, Chile, Argentina, Colombia, Peru og Mexico (COV3001). I alt deltog ca. 44.300 personer over 18 år. De blev ligeligt randomiseret til at modtage enten 1 dosis COVID-19 Vaccine Janssen® eller 1 dosis placebo (saltvand).

I den samlede effektanalyse indgik ca. 39.300 personer, hvoraf ca. 19.600 fik COVID-19 Vaccine Janssen® og ca. 19.700 fik placebo. Aldersmæssigt var 65% i alderen 18-59 år og 35% ≥60 år (heraf 20% ≥65 år, og 4% ≥75 år). I alt 44% var kvinder. Ca. 62% var af kaukasisk oprindelse, ca. 17% var af afrikansk oprindelse, 3,5% var af asiatisk oprindelse, 8,5% var af amerikansk indiansk/inuit oprindelse og ca. 9% havde anden oprindelse. Ca. 40% (7.830 der fik COVID-19 Vaccine Janssen®, og 7.867 der fik placebo) havde mindst 1 samtidig sygdom (BMI ≥30 kg/m2 (27,5%), hypertension (10,3%), type 2 diabetes (7,2%), -stabil/velkontrolleret HIV infektion (2,5%), alvorlig hjertesygdom (2,4%), astma (1,3%) m.fl. (resterende sygdomme hver til stede i <1%)). Den mediane opfølgningstid efter vaccination var 8 uger.

Effektanalysen havde et dobbelt primært effektmål: effekt mod moderat hhv. alvorlig/kritisk COVID-19 bekræftet ved PCR-test med symptomdebut mindst 14 dage hhv. mindst 28 dage efter vaccination. Effekten blev opgjort samlet for hele gruppen af personer med moderat til alvorlig/kritisk COVID-19 og separat for personer med alvorlig/kritisk sygdom. Både personer, der var negative for SARS-CoV-2 og personer med ukendt SARS-CoV-2 serostatus ved baseline blev inkluderet i effektanalysen.

For effektmålet moderat til alvorlig/kritisk COVID-19 blev der set 116 tilfælde med debut mindst 14 dage efter vaccination blandt i alt 19.630 personer vaccineret med COVID-19 Vaccine Janssen® sv.t. en forekomst af COVID-19 på 37,2 per 1.000 personår. Der blev set 348 tilfælde blandt i alt 19.691 personer, der fik placebo, sv.t. en forekomst af COVID-19 på 112,4 per 1.000 personår. Det svarer til en effekt på 66,9% (95% konfidensinterval 59,0%-73,4%). Mindst 28 dage efter vaccination blev der set 66 tilfælde blandt de, der var vaccineret med COVID-19 Vaccine Janssen® (n=19.630) mod 193 tilfælde blandt i alt 19.691 personer, der fik placebo, sv.t. en effekt på 66,1% (95% konfidensinterval 55,0%-74,8%). Effekten var sammenlignelig blandt yngre og ældre.

Hvis effekt udelukkende opgøres på alvorlig/kritisk COVID-19, var der en effekt af vaccination efter 14 dage på 76,7% (95% konfidensinterval 54,6%-89,1%). Det dækker over 14 tilfælde blandt 19.630 personer vaccineret med COVID-19 Vaccine Janssen® sv.t. 4,5 tilfælde af alvorlig/kritisk COVID-19 per 1.000 personår, mod 60 tilfælde blandt 19.691 personer, der fik placebo (19,2 tilfælde af alvorlig/kritisk -COVID-19 per 1.000 personår). Effekten var lidt højere efter 28 dage, nemlig 85,4% (95% konfidensinterval 54,2%-96,9%), men konfidensintervallet var bredere. Tallene dækker over 5 tilfælde af alvorlig/kritisk COVID-19 blandt de 19.630 personer, der vaccineret med COVID-19 Vaccine Janssen® mod 34 tilfælde blandt de 19.691 personer, der fik placebo.

I alt blev 2 personer, der fik COVID-19 Vaccine Janssen®, indlagt med COVID-19 debuteret mindst 14 dage efter vaccination, mens ingen blev indlagt i forbindelse med COVID-19, som debuterede mindst 28 dage efter vaccination. Til sammenligning blev 29 personer, der fik placebo, indlagt med COVID-19, debuteret mindst 14 dage efter vaccination, mens 16 som debuterede med COVID-19 mindst 28 dage efter vaccination, blev indlagt.

Ved data cut-off 22. januar 2021 var der ikke set dødsfald relateret til COVID-19 i gruppen, der fik -COVID-19 Vaccine Janssen®, mens der var set 5 dødsfald relateret til COVID-19 i gruppen, der fik placebo.

Mulige milde bivirkninger – COVID-19 Vaccine Janssen®

I opgørelsen af bivirkninger i COV3001 studiet indgik ca. 43.700 personer. Heraf fik ca. 21.900 personer COVID-19 Vaccine Janssen®. Blandt dem var 4.217 (9,6%) sero-positive for SARS-CoV-2 ved baseline, og i alt 40,8% havde mindst 1 komorbiditet.

Den mediane opfølgningstid for personer, der indgik i vurderingen af bivirkninger var 58 dage.

Der blev set en række formodede bivirkninger til COVID-19 Vaccine Janssen®, inkl. meget almindelige bivirkninger (set i >10%) som fx smerter ved indstiksstedet (48,6%), hovedpine (38,9%), træthed (38,2%), muskelsmerter (33,2%) og kvalme (14,2%). Feber (≥38,0°C) blev set hos i alt 9%, uafhængig af alder. Blandt 18-59 årige fik 12,8%, der fik COVID-19 Vaccine Janssen®, feber ≥38,0°C, heraf 0,3% feber 39,0°C--40,0°C inden for 7 dage efter vaccination. Tilsvarende fik 3,1% af deltagerne ≥60 år, der fik COVID-19 Vaccine Janssen®, feber ≥38,0°C, heraf 0,1% feber 39,0°C-40,0°C inden for 7 dage efter vaccination.

De fleste formodede bivirkninger til COVID-19 Vaccine Janssen®, der blev set i godkendelsesstudierne, var af mild til moderat intensitet, og symptomerne fortog sig oftest inden for 1-2 dage. Der blev generelt set færre og mildere bivirkninger blandt personer ≥65 år sammenlignet med personer i alderen 18-64 år. Bivirkningsprofilen blandt seropositive var overordnet sammenlignelig med bivirkningsprofilen i studiepopulationen som helhed.

Der er i godkendelsesstudierne set en numerisk ubalance af tromboemboliske events. Dvs. at der er set lidt flere tilfælde af tromboemboliske events (n=11) blandt dem, der fik COVID-19 Vaccine Janssen® sammenlignet med dem, der fik placebo (n=4). Blandt de vaccinerede var der: 6 Dyb Vene Trombose (DVT), 4 lungeemboli, 1 cerebral sinustrombose (se under Mulige sjældne, alvorlige bivirkninger). Blandt dem, der fik placebo, var der: 2 DVT, 1 lungeemboli, 1 tromboseret hæmoride. Der har ikke kunnet påvises en årsagssammenhæng mellem de observerede bivirkninger og COVID-19 Vaccine Janssen®.

Mulige sjældne, alvorlige bivirkninger – COVID-19 Vaccine Janssen®

Der blev set mulige, alvorlige bivirkninger blandt 0,4% af alle studiedeltagere (af 83/21.895 der fik COVID-19 Vaccine Janssen®, og af 96/21.888 der fik placebo).

Ud af de rapporterede mulige, alvorlige bivirkninger blev det vurderet, at der for 7 alvorlige bivirkninger i vaccinationsgruppen kunne være en sammenhæng med COVID-19 Vaccine Janssen®. Disse var 1 tilfælde af Guillain--Barré syndrom, 1 tilfælde af brachial radikulitis, 1 tilfælde af asteni (post-vaccination syndrom), 2 tilfælde af Bell’s parese (nervus facialis parese), 1 tilfælde af pericarditis og 1 tilfælde af angioødem.

Der blev set 1 tilfælde af cerebral sinustrombose, kompliceret af cerebral blødning hos en 25-årig mand efter vaccination med COVID-19 Vaccine Janssen®. Patienten blev kirurgisk behandlet med trombektomi og venoplastik.

Der var i alt 19 dødsfald (3 i vaccinegruppen og 16 i placebogruppen). Det blev vurderet, at 6 af dødsfaldene i placebogruppen skyldtes COVID-19, mens ingen dødsfald i vaccinegruppen skyldtes COVID-19.

Forekomst af Vaccine-induceret Immun Trombotisk Trombocytopeni (VITT)

EMA har bekræftet en sammenhæng mellem trombose, trombocytopeni og et sjældent bivirkningssyndrom kaldet VITT efter COVID-19 Vaccine Janssen®. Se gennemgang af sikkerhedssignalet i hovedartiklen og yderligere uddybet i Sundhedsstyrelsens notat Vedrørende brug af COVID-19 Vaccine Janssen® (Johnson & Johnson) i Danmark [9].

Resume af godkendelsesstudier for Vaxzevria® (ChAdOx1-S [recombinant])

Effekt af Vaxzevria®

Effekten af Vaxzevria® er blevet vurderet på baggrund af en interim analyse af de samlede data fra to igangværende, randomiserede, blindede, kontrollerede studier:

• COV002 – fase II/III studie i voksne ≥18 år (inkl. ældre) i Storbritannien
• COV003 – fase III studie i voksne ≥18 år (inkl. ældre) i Brasilien

I de samlede analyser af COV002 og COV003 indgik ca. 13.000 studiedeltagere. I alt 6.106 studiedeltagere fik 2 doser af Vaxzevria®, sammenlignet med 6.090 studiedeltagere, der fik 2 doser kontrol. I COV002 fik kontrolgruppen 2 doser aktiv kontrol (meningokok-vaccine). I COV003 fik kontrolgruppen ved 1. stik aktiv kontrol (meningokok-vaccine) og ved 2. stik placebo (saltvand). På grund af logistiske begrænsninger blev 2. dosis givet i intervallet 3-23 uger (21-159 dage) efter 1. dosis.

Omkring 10.500 studiedeltagere (86%) fik 2 doser med et tidsinterval på 4-12 uger. Heraf fik 5.258 personer Vaxzevria® og 5.210 personer kontrol. Blandt dem var 87% 18-64 år, mens 13% var ≥65 år (heraf var 2,8% ≥75 år), 55% var kvinder, 76,2% var af kaukasisk oprindelse, 6,4% var af afrikansk oprindelse, og 3,4 % var af asiatisk oprindelse. I alt 2.068 personer (39,3%) havde mindst 1 samtidig sygdom (BMI ≥30 kg/m2, kardiovaskulær sygdom, respiratorisk sygdom eller diabetes). Den mediane opfølgningstid efter 2. dosis var 78 dage.

Det primære effektmål var COVID-19 bekræftet ved PCR-test og med mindst 1 COVID-19 definerende klinisk symptom (feber (temperatur ≥37,8°C), hoste, stakåndethed, eller manglende lugte- eller smagssans) og blev målt som forskellen mellem tilfælde blandt personer, der fik den aktive vaccine hhv. kontrolvaccine/placebo. Symptomer på COVID-19 måtte tidligst opstå ≥15 dage efter vaccination med sidste dosis vaccine for at blive talt med i de primære beregninger.

I alt 218 studiedeltagere blev diagnosticeret med PCR-bekræftet COVID-19, som indtraf ≥15 dage efter 2. dosis. Ingen af dem havde frembudt tegn på tidligere infektion med COVID-19. I alt sås 64 tilfælde af COVID blandt 5.258 personer, der havde modtaget Vaxzevria®, og 154 tilfælde blandt 5.210 personer, der havde modtaget aktiv kontrol eller placebo. Det svarer til, at Vaxzevria® havde en samlet effekt på 59,5% (95% konfidensinterval 45,8%-69,7%). Effekten var af samme størrelsesorden blandt de studiedeltagere, der havde komorbiditet ved baseline.

Blandt de studiedeltagere, der fik 2 doser inden for et interval på 3-23 uger, var effekten 62,6 (95% konfidensinterval 50,9%-71,5%).

Mht. behov for indlæggelse med COVID-19 infektion havde ingen personer (0/5.258, 0%), der fik 2 doser Vaxzevria® (opgjort mindst 15 dage efter 2. stik) behov for dette, mens 8/5.210 (0,2%) personer i kontrolgruppen havde behov for indlæggelse med COVID-19. Hvis man alene opgør data mindst 22 dage efter 1. stik, havde 0/8.032 (0%) af studiedeltagere, der fik Vaxzevria®, behov for indlæggelse, mens 14/8.026 (0,2%) personer i kontrolgruppen havde behov for indlæggelse. Data viser altså begyndende effekt af vaccination ca. 3 uger efter 1. stik.

Dokumentation for effekt i ældre er begrænset i godkendelsesstudierne. Blandt studiedeltagere i alderen 56-65 år var der 8 tilfælde af COVID-19 i gruppen, der fik Vaxzevria®, mens der var 9 tilfælde af COVID-19 i kontrolgruppen. Blandt studiedeltagere >65 år var der 2 tilfælde af COVID-19 i gruppen, der fik Vaxzevria®, mens der var 6 tilfælde af COVID-19 i kontrol-gruppen.

Mulige milde bivirkninger – Vaxzevria®

Ud over de to studier, COV002 og COV003, der indgik i analysen af effekt, bidrog to andre studier (COV001 – fase I/II studie i raske voksne i alderen 18-55 år; COV005 – fase I/II studie i voksne i alderen 18-65 år) i opgørelsen af bivirkninger. I alt 23.700 personer fra alle fire studier indgik i analyserne af sikkerhed, og heraf havde ca. 12.000 modtaget Vaxzevria®. Den mediane opfølgningstid for personer, der indgik i vurderingen af bivirkninger var 62 dage efter 2. stik.

Der blev set en række formodede bivirkninger til Vaxzevria®, inkl. meget almindelige bivirkninger (set i >10%) som fx ømhed ved indstiks-stedet (63,7%), smerte ved indstiks-stedet (54,2%), hovedpine (52,6%), træthed (53,1%), muskelsmerter (44,0%), følelse af almen utilpashed (44,2%), feber (inkl. følelse af feber uden oplyst temperatur (33,6%) og feber >38°C (7,9%)), kulderystelser (31,9%), ledsmerter (26,4%) og kvalme (21,9%), varme og/eller kløe på indstiksstedet og dannelse af blå mærker). Af almindelige bivirkninger (set i 1%-10%) blev der set kvalme, diarre og hævelse og rødme på indstiksstedet. I alt 7,9% af de deltagere, der fik Vaxzevria®, fik feber ≥38,0°C, heraf 0,7% feber ≥39,0°C inden for 7 dage efter vaccination.

De fleste formodede bivirkninger relateret til Vaxzevria®, der blev set i godkendelsesstudierne, var af mild til moderat intensitet, og symptomerne fortog sig oftest inden for få dage. Bivirkninger var (generelt) mildere og mindre hyppige efter 2. stik sammenlignet med 1. stik. Der blev (generelt) set færre og mildere bivirkninger blandt personer ≥65 år end blandt personer mellem 18-64 år. I alt var 718 studiedeltagere (3,0%) seropositive for SARS-CoV-2 ved baseline. Bivirkningsprofilen blandt seropositive var (overordnet) sammenlignelig med bivirkningsprofilen i studiepopulationen som helhed.

Der er i godkendelsesstudierne set 1 tilfælde af dissemineret sklerose og 1 tilfælde af ”short segment inflammatory myelitis” (neuromyelitis, dvs. inflammation i rygmarven) blandt personer, der har modtaget Vaxzevria®. Derudover er der set 6 tilfælde af ansigtsnervelammelse – 3 blandt personer, der fik Vaxzevria® og 3 blandt personer, der fik kontrol. Der har ikke kunnet påvises en kausal sammenhæng mellem de observerede bivirkninger og Vaxzevria®.

Mulige sjældne, alvorlige bivirkninger – Vaxzevria®

Der blev set mulige, alvorlige bivirkninger blandt <1% af alle studiedeltagere (0,7% blandt COVID-19 vaccinerede, 0,8% blandt kontrolgruppen). Ud af de rapporterede mulige, alvorlige bivirkninger blev det vurderet, at der for 3 alvorlige bivirkninger var en mulig kausal sammenhæng med Vaxzevria®. Disse var 1 tilfælde af feber (40,5°C), 1 tilfælde af forhøjet C-reaktivt protein og 1 tilfælde af transvers myelitis. Efter data cut-off har en opdateret vurdering dog medført, at der ikke længere mistænkes kausalitet mellem tilfældet af forhøjet C-reaktivt protein og Vaxzevria®. Tilfældet med feber blev behandlet med paracetamol, og symptomerne forsvandt på <1 døgn.

Der var ingen klinisk betydende forskelle i forekomsten af mulige, alvorlige bivirkninger på tværs af undergrupper stratificeret på land, hvor studiet blev gennemført, alder, seropositiv/seronegativ COVID-19 status før vaccination eller komorbiditet.

Der blev set i alt 6 dødsfald (2 i vaccinegruppen og 4 i kontrolgruppen). Det blev vurderet, at ingen af dem skyldtes vaccination. Der blev set 1 tilfælde af anafylaktisk reaktion 63 dage efter vaccination med Vaxzevria® mod ingen tilfælde i kontrolgruppen i godkendelsesstudierne. Dette tilfælde blev vurderet som værende ”ikke alvorligt”, og det blev vurderet, at der var en sandsynlig sammenhæng med allergi mod antibiotika. Efter ibrugtagning af Vaxzevria® er der set sjælden forekomst af anafylaktiske reaktioner.

Forekomst af Vaccine-induceret Immun Trombotisk Trombocytopeni (VITT)

EMA har bekræftet en sammenhæng mellem trombose, trombocytopeni og et sjældent bivirkningssyndrom kaldet VITT efter Vaxzevria®. Se gennemgang af sikkerhedssignalet i hoved-artiklen og yderligere uddybet i Sundhedsstyrelsens notat Vedrørende fortsat udrulning af COVID-19 vaccine i Danmark uden Vaxzevria® [10].

Habilitetserklæringer og referencer
kan ses på www.irf.dk

Referencer

1. EPAR Vaxzevria®. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/Vaxzevria-previously-covid-19Vaccine-astrazeneca-epar-public-assessment-report_en.pdf
   Produktresume Vaxzevria®, tilgået 10. maj 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/Vaxzevria-previously-covid-19Vaccine-astrazeneca-epar-product-information_da.pdf
2. Produktresume COVID-19 Vaccine Janssen®, tilgået 10. maj 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19Vaccine-janssen-epar-product-information_da.pdf
3. Voysey M et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomized controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2021 Jan 9, Vol 397;10269:99-111. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
4. Gray JSG et al. Safety and efficacy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against Covid-19. NEJM april 21, doi: 10.1056/NEJMoa2101544. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101544
5. EMA konklusion sikkerhedsprocedure 7. april 2021. AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19Vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood
6. EMA konklusion sikkerhedsprocedure 20. april 2021. COVID-19 Vaccine Janssen®. EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19Vaccine-janssen-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood
7. Sundhedsstyrelsens notat Vedrørende brug af COVID-19 Vaccine Janssen® (Johnson & Johnson) i Danmark. https://www.sst.dk/da/udgivelser/2021/vedroerende-brug-af--covid-19Vaccine-janssen-i-danmark
8. Sundhedsstyrelsens notat Vedrørende fortsat udrulning af COVID-19 vaccine i Danmark uden Vaxzevria®. https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2021/Vedroerende-fortsat-udrulning-af-COVID-19Vaccine-i-Danmark-uden-Vaxzevria