Medicinsk behandling af ulcusblødning

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

• Stig Borbjerg Laursen og Ove B Schaffalitzky de Muckadell: Odense Universitetshospital, Medicinsk Gastroenterologisk afd. S

I Danmark diagnosticeres årligt omkring 2000 patienter med ulcusblødning. (1) Sygdommen har en 30-dages dødelighed omkring 11%, og en betydelig komorbiditet hvilket understreges af, at næsten en tredjedel af de patienter, der dør inden for 30 dage, dør af hjertekarsygdom. (2) Den medicinske behandling skal således både bidrage til at sikre effektiv såropheling og modvirke destabilisering af eksisterende komorbiditet.

Syrepumpehæmmere

Syrepumpehæmmere udgør hjørnestenen i den medicinske behandling af ulcusblødning, men der er ikke indikation for behandling med syrepumpehæmmere på baggrund af symptomer på ulcusblødning alene. Behandling med syrepumpehæmmere forud for diagnostisk endoskopi nedsætter hverken reblødningsrate, behov for operativ hæmostase eller dødeligheden. (3)

Ved gastroskopi ses hos halvdelen af patienterne et sår uden aktiv blødning eller synligt kar, og hos disse patienter vil peroral behandling med syrepumpehæmmer i standarddosering medføre en reduceret reblødningsrate sammenlignet med behandling med H2-receptorantagonister eller placebo. (4) Ækvieffektive standarddoser for de forskellige typer af syrepumpehæmmere er illustreret i tabel 1.

Hos patienter hvor den øvre endoskopi afslører et sår med aktiv blødning eller synligt kar, og hvor der er udført endoskopisk behandling, skal syrepumpehæmmere derimod gives i højere dosering de første 72 timer. I praksis gives f.eks. 80 mg esomeprazol som intravenøs bolus efterfulgt af 72 timers intravenøs infusion ækvipotent til 8 mg esomeprazol per time.

Idet der er tale om kompliceret ulcussygdom synes det rationelt, at behandlingen med syrepumpehæmmer opretholdes indtil såret er fuldt ophelet. Den samlede varighed af behandlingen afhænger af sårets lokalisation. Sår i duodenum anbefales behandlet med syrepumpehæmmer i standarddosering i fire uger, hvilket er forbundet med en helingsrate på 91-99%. (5) En tilsvarende behandling af ventrikelsår vil imidlertid kun medføre en helingsrate omkring 50-70%. (5) Derfor anbefales ventrikelsår behandlet med syrepumpehæmmer i standarddosering i seks uger, hvilket er forbundet med en betydelig højere helingsrate (85-90%). (5)

Helicobacter pylori

Udvikling af ulcusblødning er i omkring en tredjedel af tilfældene relateret til infektion med Helicobacter Pylori (HP). (6) En Cochrane analyse har vist, at HP-eradikation er forbundet med en lavere reblødningsrate sammenlignet med langtidsbehandling med syrepumpehæmmer i profylaktisk øjemed (1,6 % vs. 5,6%, NNT=25). (7) Alle patienter med ulcusblødning skal derfor udredes for eventuel HP-infektion og HP-positive patienter tilbydes behandling. På baggrund af faldende HP-prævalens er det i dag kun omkring halvdelen af de duodenale ulcera, der er relateret til HP. (8) Derfor skal alle patienter HP-testes forud for eventuel HP-eradikation.

Førstevalgsbehandling ved påvist HP-infektion er en uges behandling med clarithromycin (500mg x 2) kombineret med amoxicillin (1g x 2), eller metronidazol (500mg x 2), samt syrepumpehæmmer (standarddosis x 2). (9) For at sikre vellykket HP-eradikation bør alle patienter udredes med fornyet HP-test efter endt HP-eradikationsbehandling. Kontrol af HP-status bør tidligst foretages 2 uger efter afsluttet, eller pauseret, behandling med syrepumpehæmmer og tidligst 4 uger efter afsluttet eradikationsbehandling, da testen ellers vil tendere til at give forkert resultat. 

Ved behandlingssvigt gøres nyt forsøg på HP-eradikation i form af 2 ugers behandling med bismuthsubsalicylat (125 mg x 4), tetracyklin (250 – 500 mg x 4), metronidazol (250 mg x 4) og syrepumpehæmmer (standarddosis x 2)) i henhold til de nationale retningslinier. (9) Alternativt kan vælges 14 dages behandling med amoxicillin (1g x 2), eller tetracyklin (500mg x 2), i kombination med metronidazol (500 mg x 2) og syrepumpehæmmer (standarddosis x 2) i 14 dage. 

Thrombocythæmmere

Næsten halvdelen af de patienter der får konstateret ulcusblødning er i behandling med lav-dosis  acetylsalicylsyre (ASA) på diagnosetidspunktet. (1) Behandling med ASA øger den relative risiko for udvikling af ulcusblødning med en faktor 2-3, afhængig af dosis og behandlingsvarighed. (10)

Idet ASA modvirker sårheling og trombocytaggregation bør selv lav-dosis ASA-behandling pauseres ved symptomer på ulcusblødning. Ophør af behandling med ASA medfører imidlertid en protrombotisk tilstand, hvor risikoen for tromboemboliske komplikationer stiger betydeligt på baggrund af en stigende produktionen af tromboxaner og hæmning af fibrinolysen. (11-12) Blandt patienter med iskæmisk hjertesygdom tredobles risikoen for iskæmiske events. Som følge af produktion af blodplader stiger det absolutte antal af funktionelle blodplader med omkring 10% om dagen efter ophør med ASA.13 Ved normal aktivitet af 20% af blodpladerne, dvs. få dage efter ophør med ASA, vil mange have en normal koagulativ funktion. (14) Set i lyset af at 30% af de patienter, der dør inden for 30 dage, dør af hjertekarsygdom bør velindiceret ASA-behandling genoptages så tidligt i forløbet som muligt. Det anbefales, under forudsætning af igangværende syrepumpehæmmerbehandling, at genoptage ASA-behandlingen efter et døgn såfremt patienten ikke har symptomer på reblødning, hvilket også understøttes af et større klinisk forsøg. (14a)

En stigende andel af patienter, der diagnosticeres med ulcusblødning, er i behandling med ADP-receptorhæmmere (clopidogrel, ticagretor, prasugrel). Behandling med ADP-receptorhæmmere bør pauseres ved mistanke om ulcusblødning. Det optimale tidspunkt for genoptagelse af behandlingen er ukendt. Risici forbundet med pausering er specielt kompleks blandt patienter med koronare stents, idet den afhænger af stentens alder (større risiko for trombosering af stents anlagt inden for 30 dage) og type af stent (medicinfrigivende eller ren metalstent). Tillige bør risikoen for, og konsekvensen af, reblødning ved tidligt genoptag af ADP-receptorhæmmer tages i betragtning (sår med aktiv blødning, problemer ved endoskopisk terapi). Generelt anbefales genoptag af ADP-receptorhæmmer-behandling efter 3 døgn og da altid i kombination med syrepumpehæmmer i standarddosis (tabel 1). Ved tvivl anbefales kardiologisk vurdering af patientens risiko for stenttrombose.

NSAID

Over 20% af patienter der diagnosticeres med ulcusblødning er i behandling med non-ASA non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID) på diagnosetidspunktet. (1) Behandling med uselektive NSAID-præparater øger risikoen for udvikling af ulcusblødning med en faktor 3-14, afhængig af præparattype. (10)

NSAID anbefales pauseret ved klinisk mistanke om ulcusblødning, og indikationen for NSAID-behandlingen må revurderes i det enkelte tilfælde. Genoptag af behandlingen er forbundet med en 6-13 gange forøget risiko for fornyet blødningstilfælde sammenlignet med NSAID-behandlede patienter, der ikke tidligere har haft gastrointestinal blødning. (15) Behandlingen kan ofte omlægges til analgetika (paracetamol, tramadol, kodein) uden ulcerogene bivirkninger. I enkelte tilfælde kan NSAID være eneste behandlingsmulighed, og på tvingende indikation kan patienten behandles så kort som muligt og under samtidig forebyggende behandling med syrepumpehæmmer i standarddosering (Tabel 1). Kombinationsbehandling med et uspecifikt NSAID-præparat og en syrepumpehæmmer foretrækkes fremfor selektive COX-2-hæmmere givet alene. (16)

Antikoagulantia

På diagnosetidspunktet er godt 20% i behandling med antikoagulantia, herunder især K-vitamin antagonister. Der er ikke overbevisende evidens for at K-vitamin antagonister i sig selv er ulcerogene selvom behandling med K-vitamin antagonister er forbundet med en lettere øget risiko (Rate ratio: 1,94) (17) for øvre gastrointestinal blødning. Til gengæld synes der at være en additiv effekt ved samtidig behandling med ASA, hvorved behandling med K-vitamin antagonister er forbundet med en justeret rate ratio på 6,48 for udvikling af øvre gastrointestinal blødning. (17,18)

Behandlingen bør pauseres ved symptomer på ulcusblødning. Hos en del af patienterne er den koagulative funktion så kompromitteret, at korrektion forud for endoskopi er ønskværdigt. Et skotsk kohortestudie synes at vise at primær hæmostaserate, reblødningsrate og operationsrate kan nedbringes til samme niveau som for patienter, der ikke er i K-vitamin antagonist behandling, ved præ-endoskopisk behandling med frisk frosset plasma (FFP) indtil International Normalised Ratio (INR) er under 2,5. (19) Et amerikansk studie har vist at tidlig aggressiv væskebehandling kombineret med korrektion af den koagulative funktion til INR under 1,8 er forbundet med bedre overlevelse for patienter med øvre gastrointestinal blødning generelt. (20) På baggrund af ovenstående anbefales patienter i K-vitamin antagonist behandling behandlet med FFP, ved behov kombineret med phytomenadion (K-vitamin), indtil INR ligger i niveauet 1,5-1,8. Behandling med frisk frosset plasma foretrækkes i den akutte fase som følge af den hurtigere effekt. I de fleste tilfælde vil behandling med 10-20mL FFP per kilo være passende. Ved dysreguleret antikoagulantiabehandling kan suppleres med 5mg phytomenadion. K-vitamin antagonist behandlingen genoptages når risikoen for reblødning er mindre end risikoen for tromboemboliske komplikationer. Generelt anbefales behandlingen genoptaget inden for fem døgn, såfremt der ikke er tegn på reblødning.

En mindre del af patienterne er i antikoagulativ behandling med heparin. Et spansk studie fandt overraskende, at blandt patienter indlagt med venøse tromboembolier og planlagt behandlet med heparin havde 10% sår i ventriklen og 14% duodenale sår. (21) Som følge heraf vil der efter indledning af heparinbehandling være en risiko for udvikling af ulcusblødning selvom der ikke er evidens for at heparin i sig selv er ulcerogen. Ved udvikling af symptomer på ulcusblødning skal eventuel heparinbehandling pauseres, og der kan eventuelt gives protaminsulfat som antidot.

SSRI

Flere studier har fundet at behandling med selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI) øger risikoen for øvre gastrointestinal blødning. Et dansk case-control studie har vist, at SSRI også virker direkte ulcerogent og er forbundet med en justeret odds ratio på 1,50 for udvikling af ulcussygdom. (22) Som følge af ændringer af serotoninkoncentrationen i blodpladerne følges behandling med SSRI ofte af nedsat trombocytaggregation og dermed forlænget blødningstid. (23) Der er dog ikke evidens for hvorvidt opretholdelse af eventuel SSRI-behandling ved ulcusblødning har betydning for udfaldet. På baggrund af de observerede ændringer i blodpladernes funktion kan SSRI, efter lægeligt skøn under hensyn til indikation, pauseres ved symptomer på ulcusblødning. Behandlingen kan genoptages efter fem døgn, såfremt der ikke er tegn på reblødning.

Steroid

En mindre del af patienterne er i behandling med steroid på diagnosetidspunktet. Steroid synes ikke i sig selv at være ulcerogent. (24) Et nyligt studie har derimod sandsynliggjort, at steroidbehandling har en hæmmende effekt på trombocytaggregation. (25) Data er imidlertid utilstrækkelige til, at man vil anbefale ændringer af velindiceret steroidbehandling hos patienter med ulcusblødning.

Jern

Omkring 80% af patienter indlagt med ulcusblødning har anæmi på udskrivelsestidspunktet. (26) Der er ingen evidens for jernbehandling efter udskrivelsen, men det synes rimeligt at anæmiske patienter får kontrolleret hæmoglobin. Ved fortsat anæmi må man anbefale peroral jernbehandling, som dog kan afvente til efter en uge fra udskrivelsestidspunktet, idet man herved lettere opdager eventuel genudvikling af melæna.

Tabel 1. Ækvieffektive standarddoser af syrepumpehæmmere ved behandling af ulcussygdom

Præparat	Dosis	Pris per døgn
Omeprazol	20 mg	0,38 kr
Lansoprazol	30 mg	0,63 kr
Pantoprazol	40 mg	0,84 kr
Esomeprazol	20 mg	5,04 kr
Rabeprazol	20 mg	10,06 kr

 

Interessekonflikter

Ingen.

Referencer

1. Det Nationale Indikatorprojekt. Akut mave-tarm kirurgi. National auditrapport 2011.

2. Laursen SB, Hansen JM, Schaffalitzky de Muckadell OB. The Excess Long-Term Mortality in Peptic Ulcer Bleeding is Not Explained by Comorbidity (SU1796). Gastroenterology 2012;142 (Suppl 1): S-505-6.

3. Sreedharan A, Martin J, Leontiadis GI, et al. Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD005415.

5. Richardson P, Hawkey CJ, StackWA. Proton pump inhibitors. Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs 1998;56:307-35.

6. Vestergård A, Bredahl K, Schaffalitzky de Muckadell OB, et al. Bleeding peptic ulcer. Prevalence of Helicobacter pylori and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs/acetylsalicylic acid. Ugeskr Laeger 2009;171:235-9.

7. Gisbert JP, Khorrami S, Carballo F, et al. H. pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy (with or without long-term maintenance antisecretory therapy) for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD004062.

8. Sondergaard B, Bytzer P. H. Pylori infection is no longer the major cause of peptic ulcer in Copenhagen Country. Gastroenterology 2006; 130(suppl 2):A-268.

9. National retningslinie for Dansk Selskab for Gastroenterology og Hepatologi (DSGH): Bytzer P, Dahlerup J, Eriksen JR, et al. Diagnostik og behandling af Helicobacter pylori infektion. 2010.

10. Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, ArroyoMT, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55:1731-1738.

11. Vial JH, McLeod LJ, Roberts MS. Rebound elevation in urinary thromboxane B2 and 6-keto-PGF1 alpha excretion after aspirin withdrawal. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 1991;21A:157–160.

12. Beving H, Zhao C, Albage A, et al. Abnormally high platelet activity after discontinuation of acetylsalicylic acid treatment. Blood Coagul Fibrinolysis 1996;7:80–84.

13. Burch JW, Stanford N, Majerus PW. Inhibition of platelet prostaglandin synthetase by oral aspirin. J Clin Invest 1978;61:314–319.

14. Bradlow BA, Chetty N. Dosage frequency for suppression of platelet function by low dose aspirin therapy. Thromb Res 1982;27:99–110.

15. García Rodríguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:769-72.

16. Wang X, Tian HJ, Yang HK, et al. Meta-analysis: cyclooxygenase-2 inhibitors are no better than nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs with proton pump inhibitors in regard to gastrointestinal adverse events in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:876-80.

16a. Chan FK, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, Hui AJ, Leung VK, Lee VW, Lai LH, Wong GL, Chow DK, To KF, Leung WK, Chiu PW, Lee YT, Lau JY, Chan HL, Ng EK, Sung JJ. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet. 2007 May 12;369(9573):1621-6.

17. Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, et al. Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ 2007;177:347-51.

18. Younossi ZM, Strum WB, Schatz RA, et al. Effect of combined anticoagulation and low-dose aspirin treatment on upper gastrointestinal bleeding. Dig Dis Sci 1997;42:79-82.

19. Choudari CP, Rajgopal C, Palmer KR. Acute gastrointestinal haemorrhage in anticoagulated patients: diagnoses and response to endoscopic treatment. Gut 1994;35:464-6.

20. Baradarian R, Ramdhaney S, Chapalamadugu R, et al. Early intensive resuscitation of patients with upper gastrointestinal bleeding decreases mortality. Am J Gastroenterol 2004;99:619-22.

21. Monreal M, Boix J, Humbert P, et al. Gastroduodenal ulcer incidence in patients with venous thromboembolism. Gastrointest Endosc 1989;35:386-8.

22. Dall M, Schaffalitzky de Muckadell OB, Lassen AT, et al. There is an association between selective serotonin reuptake inhibitor use and uncomplicated peptic ulcers: a population-based case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1383-91.

23. Halperin D, Reber G. Influence of antidepressants on hemostasis. Dialogues Clin Neurosci 2007;9:47-59.

24. Conn HO, Poynard T. orticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. J Intern Med 1994;236:619-32.

25. Liverani E, Banerjee S, Roberts W, et al. Prednisolone exerts exquisite inhibitory properties on platelet functions. Biochem Pharmacol 2012;83:1364-73.

26. Laursen SB, Hansen JM, Schaffalitzky de Muckadell OB. The Glasgow Blatchford score is the most accurate assessment of patients with upper gastrointestinal hemorrhage. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:1130-1135.