Antikolinerge lægemidler og "antikolinerg belastning" – en praktisk tilgang

En 86-årig kvinde ankommer til fælles akutmodtagelse efter fald. Hun fortæller, at hun i løbet af de sidste uger er blevet tiltagende svimmel
og har været tæt på at falde flere gange. Faldet nu var, da hun rejste sig for at gå på toilet.

Objektiv undersøgelse er normal inklusive neurologisk undersøgelse.

Med opslag på Fælles Medicinkort kommer det frem, at patienten for to uger siden påbegyndte tolterodin pga. urgeinkontinens.

Årsagen til svimmelheden og faldtendensen (ortostatisme) vurderes at være bivirkninger til tolterodin.

En 83-årig mand med mangeårig svær depression, som har været velbehandlet på samme dosis nortriptylin, er fulgt ved plasmamonitorering, der dog er løbet lidt ud i sandet i de sidste år. I øvrigt ikke ændringer i medicinen. Nu tiltagende svimmelhed og tørhed i munden. Fornyet plasmakoncentrationsmåling viser forhøjet koncentration af nortriptylin, således at svimmelheden og mundtørheden kan tilskrives antikolinerge bivirkninger. Bivirkningerne og den stigende plasmakoncentration tilskrives aldersbetinget aftagende lever- og nyrefunktion med deraf følgende nedsat metabolisering og ekskretion af nortriptylin og aktive metabolitter.

En række metoder er udviklet til at estimere en patients samlede såkaldte antikolinerge belastning på baggrund af medicin: »anticholinergic drug burden«.

En af de mest anvendte er Anticholinergic Risk Scale (ARS)-listen, som initialt blev publiceret i 2008 med udgangspunkt i en undersøgelse af de 500 hyppigst ordinerede lægemidler i en amerikansk geriatrisk population [9]. ARS-listen rangerer lægemidler på en skala på 1-3 mht. antikolinerg effekt/bivirkning (1: moderat effekt, 2: stærk effekt, 3: meget stærk effekt). Dette er baseret på en vurdering af det enkelte lægemiddels virkning på muskarinerge receptorer in vitro samt lægemidlets association med antikolinerge bivirkninger ved litteraturgennemgang [9]. Patientens samlede antikolinerge belastning beregnes ved at addere hvert lægemiddels ARS-score.

Denne summeringsmetode anvendes også ved brug af andre skalaer til vurdering af antikolinerg eksponering, fx ACB-listen [10] og the Anticholinergic Drug Scale [8], som også rangerer antikolinerge lægemidler på en skala på 1-3 mht. antikolinerg effekt.

Der har været forsøg på at skabe en vis ensartning af listerne, og en opdatering af ARS-listen blev i 2013 modificeret til også at omfatte lægemidler, der på ACB-listen var klassificerede med moderat til svær antikolinerg effekt, og som ikke allerede figurerede på ARS-listen [5]. Højere ARS-score var i både en prospektiv og retrospektiv kohorte af ældre patienter associeret med antikolinerge bivirkninger [9].

• mARS-listen [5] med antikolinerge lægemidler med mARS-score på 1, 2 eller 3.

• ACB-listen [6], idet antikolinerge lægemidler med ACB-score på 2 eller 3 er tilføjet Tabel 1 under hhv. kategori 2 eller 3.

• ADS-listen [8], idet lægemidler med ADS-score på 2 eller 3 er tilføjet Tabel 1 under hhv. kategori 2 eller 3. Hvor der er divergens mellem mARS- og ADS-listens kategorisering (2 eller 3), er lægemidlet tilføjet i kategori 3 ud fra et forsigtighedsprincip.

• Enkelte lægemidler fra de tre lister [5, 6, 8], som ud fra forfattergruppens skøn ikke har et antikolinergt bivirkningspotentiale, er sorteret fra.

• Enkelte lægemidler baseret på forfattergruppens skøn, hvor fx produktresuméet beskriver antikolinergt bivirkningspotentiale, er tilføjet.

• Lægemidler, som ikke er markedsført i Danmark, er sorteret fra.

• Lægemidler udvalgt af forfatterne ud fra en pragmatisk tilgang som alternativer til antikolinerge lægemider (anført under »Alternativer«).

Udvalgte præparaters indbyrdes placering på mARS-listen [5] kan forekomme "klinisk besynderlig", fx at quetiapin (score 1) skulle være forbundet med mindre antikolinerg effekt end loratadin (score 2). En række øvrige begrænsninger ved denne og lignende lister kan også fremhæves. Eksempelvis kan in vitro-måling af et lægemiddels antikolinerge effekt ikke nødvendigvis overføres til klinisk virkning [11], og metoden til beregning af samlet antikolinerg belastning tager ikke højde for dosis og forudsætter en simpel lineær additiv effektmekanisme, hvad der ikke er evidens for.

Der findes ingen bredt accepterede, endsige evidensbaserede retningslinjer for seponering af antikolinerg medicin. Forfattergruppens bud på en praktisk fremgangsmåde er, at man som udgangspunkt altid forsøger at udtrappe en behandling med betydende antikolinerge bivirkninger. Dette skal selvfølgelig ske under hensyntagen til indikationen og patientønsker samt faktorer som behandlingslængde (længere behandling -> forsigtigere udtrapning), og hvor tæt man er på minimal dosis for lægemidlet (relativt høj dosis af lægemidlet - > forsigtigere udtrapning). Særlig forsigtighed bør udvises ved primært CNS-aktive lægemidler, som er optrappet under behandlingen (fx antipsykotika, antidepressiva og antiepileptika). Seponering hos patienter som ikke oplever antikolinerge bivirkninger følger almindelig klinisk praksis, hvilket betyder, at en del af lægemidlerne kan seponeres abrupt.

Tabel 1.IRF’s liste over antikolinerge lægemidler.

Kategori 3: meget stærk effekt

Kategori 2: stærk effekt

Kategori 1: lille-moderat effekt

Alternativer

Antidepressiva

Amitriptylin

Dosulepin

Mirtazapin

Duloxetin og venla-faxin har lav elleringen systemisk antikolinerg effekt

Clomipramin^b

Paroxetin

Doxepin^b

Reboxetin

Imipramin

Nortriptylin^b

Antihistaminer

Cinnarizin^c

Desloratadin^c

Ranitidin

Fexofenadin eller cetirizin kan være et alternativ ved behov for nonsederende antihistamin.

En PPI fx omeprazol kan være et alternativ til ranitidin

Clemastin

Loratadin

Cyclizin^c

Diphenhydramin^a

Hydroxyzin

Meclozin^a

Promethazin

Antiparkinsonmidler

Biperiden^c

-

Entacapon

Carbidopa/levodopa har lav eller ingen systemisk antikolinerg effekt

Orphenadrin

Pramipexol

Procyclidin

Selegilin

Antipsykotika

Clozapin^b

Loxapin^a

Haloperidol

Blandt atypiske antipsykotika er aripiprazol og ziprasidon de mindst antikolinerge

Perphenazin

Olanzapin

Risperidon

Periciazin

Quetiapin

Pimozid^a

Prochlorperazin

Gastrointestinalespasmolytika

Hyoscinbutyl^c

-

-

Mebeverin kan være et alternativ

Hyoscyamin

Propanthelin^a

Korttidsvirkendeantikolinergika

-

Ipratropium^c

-

Korttidsvirkende β2-agonister fx salbutamol kan være et alternativ

Langtidsvirkendeantikolinergika

-

Aclidinium^c

-

Langtidsvirkende β2-agonister fx formoterol kan være et alternativ

Glycopyrronium^c

Tiotropium

Umeclidinium^c

Urologiskespasmolytika

Darifenacin^b

Fesoterodin

-

Mirabegron kan være et alternativ ved overaktiv blæresyndrom.

En α1-receptorblokker fx doxazosin kan være et alternativ ved prostatahyperplasi

Oxybutynin

Solifenacin

Tolterodin^b

Tolterodin

Trospium

Øvrige

Atropin

Baclofen

Metoclopramid

Ondansetron kan være et alternativ til metoclopramid.

Psylliumfrøskaller kan være et alternativ til loperamid

Hyoscin^c

Carbamazepin^a

Tizanidin

Oxcarbazepin^a

ACB = Anticholinergic Cognitive Burden Scale; ADS = Anticholinergic Drug Scale; mARS = modified Anticholinergic Risk Scale,PPI = protonpumpehæmmer.

^a)Lægemidler fra ACB-listen [6] med ACB-score på 2 eller 3.

^b)Lægemidler, hvor der er divergens mellem mARS- og ADS-listens kategorisering (2 eller 3) [5, 8].

^c)Yderligere udvalgte lægemidler, der baseret på forfattergruppens skøn har antikolinergt bivirkningspotentiale.