Håndtering og farmakologisk behandling af patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Jette Kolding Kristensen¹, Simon Tarp², Katrine Bagge Hansen³, Thomas Elung-Jensen⁴, Mikkel Bring Christensen⁵

1) Center for Almen Medicin, Aalborg Universitet
2) Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF), Sundhedsstyrelsen
3) Steno Diabetes Center Copenhagen
4) Afdeling for Nyresygdomme P, Rigshospitalet
5) Klinisk Farmakologisk Afdeling & Center for Translationel Forskning, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital

Denne artikel beskriver, hvordan farmakologisk behandling af patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri kan gribes an. Artiklen tager udgangspunkt i danske og internationale behandlingsvejledninger og anbefalinger. Omkring 240.000 personer havde i 2018 type 2-diabetes i Danmark [1]. Langt de fleste af dem følges i almen praksis med behandling og kontrol [2]. Patienter med type 2-diabetes har øget risiko for udvikling af hjerte-kar-sygdom og nyresvigt [3]. Forøget albuminudskillelse i urinen er en væsentlig markør for udvikling af klinisk betydende nyresvigt, men det er en lige så vigtig markør for hjerte-kar-sygdom og død [3]. Den øgede udskillelse af proteiner i urinen reflekterer den endotelskade i blodkarrene [4, 5], der følger med hyperglykæmi og hypertension. Over tid udvikler omkring 40% af alle patienter med type 2-diabetes mikroalbuminuri, og 5-10% får makroalbuminuri (diabetisk nefropati) [6]. Rettidig opsporing og behandling af mikroalbuminuri kan forebygge progression til makroalbuminuri, nyresvigt og hjerte-kar-sygdom.

Hvad er mikro- og makroalbuminuri?

Ved mikro- og makroalbuminuri udskilles abnorme mængder albumin i urinen. Albumin er det dominerende plasmaprotein og typisk det dominerende protein ved proteinuri. Det betyder, at når vi i dag taler om proteinuri i forbindelse med diabetes, er det rent faktisk albuminuri. Analysen af totalt protein kan ikke standardiseres, og de anvendte analysemetoder har forskellig følsomhed for de proteiner, der forekommer i urinen. Dansk Nefrologisk Selskab m.fl. anbefaler derfor primært at bestemme urinalbumin frem for urinprotein ved kontrol af diabetes [7].

Albuminuri er udtryk for en nyrepåvirkning og kan forekomme med eller uden påvirket estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR). Traditionelt er albuminuri blevet gradueret i mikro- og makroalbuminuri. Denne benævnelse er man ved at forlade til fordel for inddelingen beskrevet i faktaboksen.

En forhøjet albuminudskillelse skal bekræftes ved mindst to målinger med 1-8 ugers mellemrum [8].

Hvad dækker begreberne diabetisk nyresygdom og diabetisk nefropati?

Nyresygdom klassificeres og gradueres ud fra eGFR, urinalbuminudskillelse og evt. andre bagvedliggende sygdomme ud over diabetes [7]. eGFR er et mål for nyrernes udskillelsesfunktion. Det skal bemærkes, at eGFR naturligt falder med stigende alder, og at der er betydelig intraindividuel variation i eGFR, uden at dette nødvendigvis er udtryk for progression i en nyresygdom. Det anbefales på den baggrund at gentage kontrollen af patienter med større ændringer i eGFR, førend dette tages som udtryk for en reel ændring i nyrefunktionen. Fald i eGFR hos patienter med diabetes forekommer uden samtidig albuminuri, og patienter med et accelereret fald i eGFR (mere end 5 mL/min/- 1,73 m2 pr. år) uden albuminuri skal henvises til nefrologisk vurdering.

 

Når vi taler om nyresygdom ved diabetes, bruger vi forskellige begreber. Dels taler vi om diabetisk nyresygdom, der er defineret ved mikroalbuminuri (urin albumin/kreatinin ratio over 30 mg/g) og/eller eGFR under 60 mL/min/1,73 m2 i mere end tre måneder [7]. Dels taler vi om diabetisk nefropati, der er en diagnose, som stilles ved vedvarende makroalbuminuri (urin albumin/kreatinin ratio over 300 mg/g) uden anden oplagt årsag. Nyrebiopsi er almindeligvis ikke krævet, men kan være indiceret ved kort diabetesvarighed, fravær af diabetisk retinopati og samtidig tegn på alvorlig nyresygdom og/eller eGFR under 60 mL/min/1,73 m2 i mere end tre måneder [7].

Undersøgelse for mikroalbuminuri

Dansk Nefrologisk Selskab m.fl. anbefaler, at albuminudskillelsen i urinen bestemmes vha. undersøgelse af urin albumin/kreatinin ratio i morgenurin, da der her er mindst variation [7]. Alternativt kan en urinprøve taget på et tilfældigt tidspunkt anvendes, fx i forbindelse med en konsultation [7, 8].

Der er mange årsager til, at en urinprøve til undersøgelse for mikroalbuminuri kan vise et forhøjet indhold af albumin, der ikke skyldes diabetisk nyrepåvirkning. Iværksættelse af behandling på baggrund af disse fejlkilder øger risikoen for overdiagnostik og overbehandling. Se faktaboks for mulige fejlkilder.

Er der en forhøjet urin albumin/kreatinin ratio, er det altid væsentligt at vurdere mulige fejlkilder ved hjælp af anamnese og urinstiks samt evt. urindyrkning.

Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprograms (RKKP) årsrapport for Dansk Voksen Diabetes Database (DVDD) 2019-2020 viser, at langtfra alle patienter bliver undersøgt regelmæssigt, idet kun 61-88% af patienter med diabetes fulgt i almen praksis undersøges for mikroalbuminuri inden for en toårig periode [9].

Farmakologisk behandling når vedvarende mikroalbuminuri opstår

Dansk Selskab for Almen Medicin og Dansk Endokrinologisk Selskab anbefaler begge i deres nationale behandlingsvejledninger for type 2-diabetes, at der udføres årlig kontrol for mikroalbuminuri [8, 10]. Målet med denne regelmæssige kontrol er at finde patienter med mikroalbuminuri så tidligt som muligt og at monitorere evt. forværring af albuminurien. Ved mikroalbuminuri iværksættes og optimeres relevant behandling for at forebygge udvikling og progression af diabetisk nyresygdom og hjerte-kar-sygdom [11]. Da der er tale om forebyggende behandling, er det vigtigt at overveje, om den forventede effekt hos den enkelte patient står i et rimeligt forhold til patientens forventede restlevetid. Det bør overvejes, inden ny behandling iværksættes og ved opfølgning på igangværende behandling.

Start ARB/ACE-hæmmer-behandling

Start gerne behandling med reninangiotensin-system (RAS)-blokade, dvs. en angiotensin-2-receptorantagonist (ARB) eller en angiotensin-converting-enzyme (ACE)-hæmmer i maksimal tolereret dosis – også selvom BT ≤ 130/80 mmHg [8, 10, 11]. Effekten er dosisafhængig, så optitrering af dosis er vigtig. Kontrollér kalium, eGFR og BT ved behandlingsstart og dosisændring af ARB eller ACE-hæmmere efter 3-4 uger. Ved behandlingsstart med ARB eller ACE-hæmmer kan eGFR falde. Hvis faldet er under 30%, kan behandlingen fortsætte. Falder eGFR mere end 30%, overvejes væskestatus samt justering/ophør af medicin, der kan påvirke nyrefunktionen, som diuretika, antihypertensiva og NSAID (NB: håndkøbsforbrug). Målet med denne behandling er at stabilisere og hindre progressionen af mikroalbuminurien og senere tab af nyrefunktionen. Både ARB og ACE-hæmmer nedsætter progressionen af diabetisk nyresygdom og har en gunstig effekt på nyrefunktionen ud over den effekt, som kan tilskrives den blodtryksreducerende effekt [11]. Kombinér ikke ARB og ACE-hæmmer [10]. Kombinationsbehandling er ikke bedre end monoterapi og giver flere bivirkninger [11]. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR under 30 mL/min/1,73 m2) skal man være opmærksom på dosisreduktion af de ACE-hæmmere, der udskilles renalt. Det samme gør sig ikke gældende for ARB-præparaterne, der udskilles hepatisk. Konferér evt. med nefrolog.

Optimér blodtrykssænkende behandling

Start behandling med en ARB eller en ACE-hæmmer ved hypertension. Målet er et BT under 130/80 mmHg [10-12]. Ved hypertension bruges primært en ARB eller en ACE-hæmmer [8, 10]. Ofte vil hypertensionen dog skulle behandles med flere præparater, fx også et diuretikum og/eller en calciumblokker.

Optimér blodsukkersænkende behandling

Optimér den blodsukkerregulerende behandling, så HbA1c-niveauet om muligt er under 53 mmol/mol med hensyntagen til risiko for hypoglykæmi [10-12]. Ved hyperglykæmi er førstevalg metformin, der kan anvendes så længe, at eGFR er over 30 mL/min/1,73 m2. Hvis eGFR er under 45 mL/min/1,73 m2, halveres dosis, og metformin seponeres, hvis eGFR er under 30 mL/min/1,73 m2. Overvej at tillægge en selektiv natrium-glukose-kotransporter-2-hæmmer (SGLT-2-hæmmer) ved vedvarende mikroalbuminuri og ved behov for intensivering af den glukosesænkende behandling [11]. Ved makroalbuminuri tillægges en SGLT-2-hæmmer, også selvom behandlingsmålet for HbA1c er nået [10], alternativt en glucagon-like peptide 1-receptoragonist (GLP-1 RA) [13]. SGLT-2-hæmmere kan anvendes til patienter med eGFR ned til 45 mL/min/1,73 m2 og kan overvejes ved GFR 30-45 mL/min/1,73 m2, selvom den glukosesænkende effekt her er minimal [10]. Det kan være nødvendigt at justere eller anvende lav dosis ved nedsat nyrefunktion. Dokumentation og dosisvejledning ved nedsat nyrefunktion er bedst beskrevet for SGLT-2--hæmmeren canagliflozin [14]. Ved GFR under 30 mL/min/1,73 m2 kan en GLP-1-RA anvendes, alternativt kan man overveje en DPP-4-hæmmer eller basalinsulin. Behandlingen bør dog ske i samråd med nefrolog eller endokrinolog [10]. Brug den nationale rekommandationsliste i valget af lægemiddel inden for de forskellige lægemiddelklasser [14].

Optimér lipidsænkende behandling

Hos patienter med mikroalbuminuri anbefales lipidsænkende behandling med behandlingsmål på et LDL-niveau under 1,8 mmol/L [8]. Overvej henvisning til endokrinolog/kardiolog mhp. vurdering af behandling med proprotein convertase subtilisin/kexin type 9-hæmmer (PCSK9-hæmmer), hvis målet ikke nås med højdosisstatin og/eller ezetimib [8, 10].

Overvej antitrombotisk behandling

Trombocythæmmende behandling med 75 mg acetylsalicylsyre anbefales ved manifest aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom [8, 10]. Ved mikroalbuminuri uden manifest aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom er anbefalingerne, at behandlingen kan overvejes [10-12]. Evidensen er her mindre klar, og den forebyggende effekt på makrovaskulære hændelser opvejes muligvis delvist af en øget risiko for alvorlige blødninger [11, 15].

Monitorering af patienter med mikroalbuminuri

Følg urin albumin/kreatinin ratio og eGFR hos patienter med mikroalbuminuri med måneders interval, indtil urin albumin/kreatinin ratio er stabiliseret. Ved stabilisering af mikroalbuminurien måles urin albumin/kreatinin ratio mindst en gang om året, idet evt. progression af urin albumin/kreatinin ratio er vigtig at fange.

Kriterier for henvisning til endokrinolog eller nefrolog kan variere med regionale og lokale forløbsprogrammer.

Ved stigende urin albumin/kreatinin ratio, trods maksimal behandling med ARB eller ACE-hæmmer, kan man overveje kontakt til endokrinolog mhp. vejledning og evt. henvisning til ambulant forløb. Patienter med makroalbuminuri bør som hovedregel følges i diabetesambulatorium [10]. Henvis til nefrolog, når eGFR er under 30 mL/min/1,73 m2, hvis der er et hastigt fald i nyrefunktionen (mere end 5 mL/min/1,73 m2 pr. år) eller ved betydelig svær albuminuri (over 700 mg/g) ved mindst to målinger [7, 10].

 

Habilitetserklæringer og referencer

kan ses på www.irf.dk

Referencer

1. Udvalgte kroniske -sygdomme og svære psykiske lidelser. Sundhedsdatastyrelsen. https://www.esundhed.dk/Registre/Register-for-udvalgte-kroniske-sygdomme.
2. Diabetes demography, cardiometabolic risk factors, and acute- and chronic diabetes complications in a nationwide diabetes registry in Denmark. A retrospective nationwide cohort study to investigate diabetes related complications and mortality rates over time. Steno Diabetes Center Copenhagen, 2020.
3. Gerstein HC, Mann J, Yi Q et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death and hearth failure in diabetic and non-diabetic individuals. JAMA 2001:286;421-6.
4. Weir MR. Microalbuminuria and cardiovascular disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:581-90.
5. Fangel MV, Nielsen PB, Kristensen et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events and mortality in a general population of patients with Type 2 diabetes without cardiovascular disease: a Danish cohort study. Am J Med 2020;133:e269-e279.
6. Parving HH, Lewis JB, Ravid M et al. Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type 2 diabetic patients: a global perspective. Kidney Int 2006;69:2057-63.
7. Kronisk nyresygdom: analysemetoder og klinisk evaluering - Rekommandationer for vurdering af glomerulær filtrationsrate og albuminuri. 2015. www.nephrology.dk/Publikationer/Kronisk%20nyresygdom%202015%20endelig,%2014-08-15.pdf.
8. Type 2 diabetes, opfølgning og behandling. Dansk Selskab for Almen Medicin, 2019. https://vejledninger.dsam.dk/type2/.
9. Dansk Diabetes Database Årsrapport 2019-20, RKKP. https://www.sundhed.dk/content/cms/87/4687_aarsrapport_diabetes_2019_20_endelig_.pdf
10. Type 2 diabetes. Dansk Endokrinologisk Selskab, 2019. https://endocrinology.dk/nbv/diabetes-melitus/behandling-og-kontrol-af-type-2-diabetes/.
11. KDIGO Guidelines. https://kdigo.org/guidelines/diabetes-ckd/.
12. American Diabetes Association. Microvascular complications and foot care: standards of medical care in diabetes-2021. Diabetes Care 2021; 44(suppl 1):S151-S167.
13. Farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2-diabetes i almen praksis. Rationel Farmakoterapi 2020;(10). https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2020/Rationel-Farmakoterapi-10-2020.
14. Farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2-diabetes v 2. Den Nationale Rekommandationsliste. Sundhedsstyrelsen, 2020.
15. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus. N Engl J Med 2018;379:1529-39.