Skift mellem basalinsuliner – en praktisk guide

Artikel fra Rationel Farmakoterapi 3, 2020

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Mikkel Bring Christensen^{1, 2}, Katrine Bagge Hansen³, Jette Kolding Kristensen⁴, Simon Tarp⁵ og Siri Vinther^{1, 5}

Denne artikel angiver viden om og forslag til skift mellem basalinsuliner, som kan være relevant af kliniske eller økonomiske årsager hos patienter med type 2-diabetes. Der er aktuelt otte langtidsvirkende insulinpræparater, også kaldet basalinsuliner, på markedet i Danmark (se Tabel 1).

Tabel 1. Oversigt over basalinsulinpenne

Lægemiddel	Præparat(er)	Styrke(IE/ml)	Tmax(timer)	T½(timer)	Relativ bioækvivalens	Forbrug i 2018 (1.000 DDD¤)	Pris pr. DDD^(DKK)/td>
Isophaninsulin (NPH-insulin)	Insulatard® Humulin® NPH	100 100	4-12 4-8	6-7 5	100 100	3.209 23	10,7 10,6
Glargin	Semglee® Abasaglar® Lantus® Toujeo®	100 100 100 300	8-12 8-12 8-12 12-16	13,5 13,5 13,5 19	100 100 100 80	- 635 5.484 3.777	8,5 12,1 12,8 11,8 (14,2§)
Detemir	Levemir®	100	3-4	6	80	2.122	14,2 (17,0§)
Degludec	Tresiba® Tresiba®	100 200	9 9	25 25	100 100	3.010 4.125	17,3 12,4
IE = internationale enheder; DDD = defineret døgndosis (40 IE). Tmax = tid til maksimal plasmakoncentration, T½ = observeret halveringstid efter subkutan administration. ^) medicinpriser.dk 30. januar 2020. ¤) medstat.dk 30. januar 2020, alt salg i primærsektor. §) Pris korrigeret for bioækvivalens i forhold til glargin 100 IE/ml [6, 7].

Ud over de langtidsvirkende insuliner anført i Tabel 1 findes en række blandingsinsulinpræparater, som indeholder korttidsvirkende insulin samt en basalinsulin i forskellig ratio: Mixtard®
30 (humant insulin og isophaninsulin i forholdet 30:70), Humalog® (insulin og lispro og protamin (25:75)), Ryzodeg® (insulin degludec og aspart (70:30)) og NovoMix® (insulin aspart og aspart lispro i forholdene 30:70, 50:50 eller70:30).

Skift mellem basalinsuliner

Evidensen for skift mellem basalinsuliner er sparsom, og de nuværende nationale og internationale retningslinjer for behandling af diabetes angiver ikke specifikke forslag til, hvordan man gør i praksis [1-4]. For enkelte præparater er der i produktinformationen anført nogle kortfattede, generelle anvisninger vedrørende behandlingsskift, men dette vil oftest være utilstrækkeligt. Det er derfor nødvendigt at kende til de enkelte basalinsuliners farmakokinetik og -dynamik. Derudover skal den kliniske kontekst selvfølgelig tages i betragtning.

Der er betydelige forskelle mellem basalinsulinerne, hvad angår såvel farmakokinetik som pris, mens der er relativt beskedne forskelle i insulinernes farmakodynamik (se Faktaboks). Et succesfuldt skift mellem basalinsulinerne kræver derfor en forståelse for nogle praktiske forhold samt de farmakokinetiske forskelle, der er mellem præparaterne eksemplificeret ved de angivne tilnærmede »halveringstider«, tid til maksimal effekt og bioækvivalens (se Tabel 1).

Generelt gælder den tommelfingerregel, at der vil være ca. 50% af basalinsulinet tilbage i kroppen efter én halveringstid og 25% tilbage efter to halveringstider. Det er særligt relevant at huske på, når der skiftes fra et præparat, hvor halveringtiden er så lang, at der er betydelige mængder insulin tilbage i kroppen dagen efter (se Tabel 2).

Tabel 2. Forslag til dosisjustering ved skift af basalinsuliner baseret på farmakokinetik og -dynamik af basalinsuliner. Kliniske parametre som fx dysregulering og hypoglykæmi skal indgå i overvejelserne om yderligere dosisjustering, før skift mellem basalinsuliner finder sted.

Skift til insulin med længere halveringstid
Nuværende behandling	Ønsket behandling	Praktisk fremgangsmåde
Blandingsinsulin	Glargin 100 IE/ml	Ved blandingsinsulin × 2 dgl.: Reducér døgndosis insulin IE af basalinsulindelen med 20% Fx for Mixtard® 30 med døgndosis 40 IE: Der skiftes til 0,7 × 40 IE (sv.t. basalinsulindosis) × 0,8 (sv.t. 20% reduktion) = 22 IE af glargin 100 IE/ml [8]
Isophaninsulin 100 IE/ml	Glargin 100 IE/ml	Ved NPH-insulin × 2 dgl.: Reducér døgndosis insulin IE 20-30% [8-10] Ved NPH-insulin × 1 dgl.: Fortsæt samme døgndosis insulin IE
Detemir 100 IE/ml	Glargin 100 IE/ml	Ved Detemir × 1 dgl.: Reducér døgndosis insulin IE med 20% [8-10] Ved Detemir × 2 dgl.: Reducér døgndosis insulin IE med 30% I studier af skift fra glargin 100 IE til detemir ender dosis af detemir mindst 10-30% højere end glargin 100 IE (mest udtalt hvis detemir doseres × 2 dgl.) [7]
Glargin 100 IE/ml	Glargin 300 IE/ml	Fortsæt samme døgndosis insulin IE. Forvent 10-20% dosisøgning ved titrering I studier af skift fra glargin 100 IE til glargin 300 IE ender dosis af glargin 300 IE 10-20% højere end glargin 100 IE [6]. Bemærk: Producenten anbefaler uændret dosis ved skift fra glargin 100 IE til glargin 300 IE [6]
Glargin 100 IE/ml	Degludec 100 & 200 IE/ml	Fortsæt med samme døgndosis insulin IE [11] eller reducér med 10% [12] I et 32-ugers studie, hvor patienterne blev skiftet frem og tilbage fra glargin 100 IE til degludec endte insulindosis 4% (2-6%) lavere for degludec [12]. Bemærk: Producenten af degludec anbefaler uændret dosis ved skift fra glargin 100 IE til degludec [11]

Skift til insulin med kortere eller tilsvarende halveringstid
Nuværende behandling	Ønsket behandling	Praktisk fremgangsmåde
Glargin 100 IE/ml	Glargin 100 IE/ml (biosimilært)	Fortsæt samme døgndosis insulin IE. [8-10] Præparaterne er biosimilære, og der er ikke klinisk betydende forskelle på insulinpennene [5]
Glargin 300 IE/ml	Glarin 100 IE/ml	Reducer døgndosis insulin IE med 50% første dag og med 20% anden dag, som der fortsættes med Fx for Toujeo® (glargin 300 IE/ml) med døgndosis 40 IE: Der skiftes til 20 IE første døgn og derefter 32 IE pr. døgn af glargin 100 IE/ml Bemærk: Producenten anbefaler at nedsætte dosis med 20% [6]
Degludec 100 & 200 IE/ml	Glaring 100 EI/ml	Reducér døgndosis insulin IE med 50% første dag og med 25% anden dag. Herefter fortsættes der med udgangspunktets døgndosis insulin Fx for Tresiba® (degludec 100 IE) med døgndosis 40 IE: Der skiftes til 20 IE første døgn, 30 IE andet døgn, og derefter 40 IE pr. døgn af glargin 100 IE/ml Der findes ingen anbefalinger for skift fra degludec til glargin. Dosis glargin i transitionsfasen bør eventuelt reduceres af hensyn til degludecs længere halveringstid [13]

Når der skiftes fra et præparat, som har kort halveringstid, gælder et andet opmærksomhedspunkt. De korterevirkende insuliner NPH-insulin og detemir vil typisk blive administreret mere end en gang dagligt. Dette medfører som regel, at dosis skal nedsættes for det basalinsulin, der skiftes til, jf. Tabel 2. Man bør også være opmærksom på, at man ved skift til glargin 100 IE/ml, hvor der er behov for mere end 80 IE, bør fordele disse på flere injektionssteder. Alternativt kan der anvendes et mere koncentreret insulinpræparat (glargin 300 IE/ml eller degludec 200 IE/ml).

Praktisk håndtering af skift mellem basalinsuliner

Forslag til dosisjustering ved skift mellem de enkelte basalinsuliner er angivet i Tabel 2. Det er yderst vigtigt at tage højde for den kliniske situation, som før et skift skal inkludere en vurdering af:

Behov for justering i den aktuelle insulindosis baseret på den glykæmiske kontrol (HbA1c samt faste- og døgnprofiler af blodsukker) i relation til det glykæmiske mål [2, 4]
Patientens tendens til hypoglykæmi, som kan medføre, at dosis skal nedsættes en smule og eventuelt titreres op derfra
Behov for samtidig dosisjustering af ledsagende behandling med måltidsinsulin og oral antihyperglykæmisk behandling
Behov for yderligere instruktion i forhold til at måle blodsukkerprofiler
Behov for oplæring i nyt device. Bemærk, at der ved skift mellem biosimilære præparater (glargin 100 IE/ml) ikke er betydelige forskelle mellem pennene [5]

Efter skiftet er det vigtigt med tæt opfølgning og blodsukkermonitorering i overgangsperioden og de første behandlingsuger derefter. Der anbefales kontakt med patienten (enten telefonisk eller ved konsultation) dagen efter første injektion med det nye insulin og derefter hver 3.-7. dag (størst interval ved længst halveringstid), indtil målet for hjemmeblodsukkermålinger er nået.

Fakta: Basalinsulinernes farmakologi

Farmakokinetik beskriver et lægemiddels absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse fra organismen. Alle basalinsulinerne er udviklet til at have en jævn plasmaprofil over døgnet. Den jævne profil opstår ved, at insulinerne enten frigives langsomt fra det subkutane væv (fx isophaninsulin m.fl.), selvaggregerer i plas-
ma (fx glargin) og/eller bindes til albumin (fx detemir og degludec) i plasma, hvorved nedbrydning og elimination forsinkes. Denne depoteffekt fremgår af Tabel 1, hvor nyere analoginsuliner har længere tid til maksimal plasmakoncentration og halveringstid, hvilket resulterer i en længere virkningsvarighed.

Farmakodynamik beskriver primært insulinets påvirkning af kroppen. Her er den vigtigste farmakodynamiske effekt glukoseoptaget fra blodbanen til muskler og lever. Som hovedregel afspejler glukoseoptaget koncentrationen af aktivt insulin i blodbanen. Det vil sige, at farmakodynamikken følger farmakokinetikken.

Habilitetserklæringer og referencer
kan ses på www.irf.dk

Referencer

American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care 2020;43(suppl 1):S98-110.
Dansk Endokrinologisk Selskab. NBV: Behandling og kontrol af Type 2 Diabetes [Internet]. Tilgængelig hos: http://www.endocrinology.dk/index.php/1-diabetes-mellitus/nbv-endokrinologi-behandling-og-kontrol-af-type-2-diabetes-t2d-diabetes-arskontrol-nyopdaget-diabetes-2-peroral-behandling-insulin-behandling-kolesterolbehandling-blodtryksbehandling-glp1-og-dpp4
Dansk Selskab for Almen Medicin. Insulinbehandling. https://vejledninger.dsam.dk/insulin/
American Diabetes Association. 6. Glycemic targets: standards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care 2020;43(suppl 1):S66-76.
Sundhedsstyrelsen. Udgifterne til insulin er høje, men der er penge at spare. https://www.sst.dk/da/nyheder/2019/irf-udgifterne-til-insulin-er-hoeje-men-der-er-penge-at-spare (henvist 29. jan 2020).
toujeo-epar-product-information_da.pdf. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/toujeo-epar-product-information_da.pdf (henvist 15. jan 2020).
Anderson SL, Trujillo JM, Anderson JE et al. Switching basal insulins in type 2 diabetes: practical recommendations for health care providers. Postgrad Med 2018;130:229-38.
LANTUS® DOSAGE AND ADMINISTRATION. https://www.lantus.com/hcp/dosing-injection/insulin-dose-and-dosing-calculator
semglee-epar-product-information_da.pdf. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/semglee-epar-product-information_da.pdf (henvist 29. jan 2020).
abasaglar-previously-abasria-epar-product-information_da.pdf. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/abasaglar-previously-abasria-epar-product-information_da.pdf (henvist 29. jan 2020).
tresiba-epar-product-information_da.pdf. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tresiba-epar-product-information_da.pdf (henvist 29. jan 2020).
Wysham C, Bhargava A, Chaykin L et al. Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on hypoglycemia in patients with type 2 diabetes: The SWITCH 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:45-56.
Hirsch IB, Draznin B. Transition of patients to and from Insulin Degludec: a clinical challenge. J Clin Endocrinol Metab 16. dec 2019.

Basalinsulinernes farmakologi

Opdateret 16 MAR 2020