Behandling af diabetes type 2 med SGLT2-hæmmere: risiko for euglykæmisk diabetisk ketoacidose

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

• Karin Povlsen: Klinisk Farmakologisk Enhed, Sjællands Universitetshospital, Roskilde
• Kenneth Skov: Klinisk Farmakologisk Enhed, Sjællands Universitetshospital, Roskilde
• Stig Ejdrup Andersen: Klinisk Farmakologisk Enhed, Sjællands Universitetshospital, Roskilde

Diabetisk ketoacidose er en kendt, sjælden bivirkning (hyppighed 0,1-0,01%) til selektive natrium-glukose-kotransporter-2 (SGLT2)-hæmmere. I flere tilfælde har man set tilstanden i en atypisk form (euglykæmisk ketoacidose) hos patienter med kun moderat forhøjet blodglukose: under 14 mmol/l [1, 2]. 

SGLT2-hæmmere er den nyeste klasse af orale antidiabetika til behandling af diabetes type 2 (DM-2), og de blokerer enzymet SGLT2 i nyrerne, der er ansvarlig for reabsorp-tionen af glukose og natrium fra det glomerulære filtrat. Det øger den renale udskillelse af glukose og natrium, hvilket giver osmotisk diurese, der kan påvirke patientens hydreringsstatus. Mængden af glukose, der udskilles af nyrerne, afhænger af blodglukosekoncentrationen og den glomerulære filtrationshastighed [1]. 

Når den renale glukoseudskillelse øges, falder plasmaglukose, hvilket reducerer insulinsekretionen og insulinkoncentrationen og giver en kompensatorisk øget koncentration af glukagon. Det diskuteres, om SGLT2-hæmmerne også påvirker alfacellerne i pancreas direkte [3,4]. Den ændrede balance mellem insulin og glukagon stimulerer lipolyse og leverens omsætning af fedtsyrer, hvilket øger ketogenesen [5,6], og dermed også risikoen for ketoacidose uden samtidig glukosæmi.

I Danmark markedsføres aktuelt fire SGLT2-hæmmere: dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin og ertugliflozin. Da forbruget af SGLT2-hæmmere, særligt dapagliflozin og empaglifozin, er stigende (Figur 1), er det vigtigt, at læger er opmærksomme på risikoen for bivirkninger og særligt diabetisk ketoacidose. 

Figur 1 viser, hvor mange borgere der har indløst recept på SGLT2-hæmmere i 2012-2018.

Diabetisk ketacidose 

Bivirkningsmanageren i Region Sjælland har i en periode fra november 2017 til marts 2019 modtaget seks indberetninger om diabetisk ketoacidose som formodet bivirkning til empagliflozin hos patienter med DM-2. Flere af disse patienter havde en blodglukosekoncentration under 14 mmol/l. Fem af de seks havde forhøjet koncentration af C-reaktivt protein på diagnosetidspunktet, og alle blev indlagt på hospital.  

Siden 2015 er der løbende publiceret artikler om diabetisk ketoacidose hos patienter med DM-2, som behandles med SGLT2-hæmmere [7-11]. I 2016 blev der udsendt sikkerhedsinformation (Direct Healthcare Professional Communication) om problemstillingen fra lægemiddelproducenterne til sundhedsfagligt personale [12].

En række faktorer kan prædisponere til ketoacidose [1]:

1. Lav restfunktion af betaceller, fx voksne patienter med DM-2 og lavt C-peptid-niveau eller latent autoimmun diabetes eller patienter med pankreatitis i anamnesen 
2. Tilstande, der medfører begrænset fødeindtagelse eller svær dehydrering 
3. Reducerede insulindoser 
4. Øget insulinbehov som følge af akutte medicinske sygdomme, kirurgi eller alkoholmisbrug. 

SGLT2-hæmmere skal anvendes med forsigtighed hos patienter med en eller flere af disse faktorer, og patienterne bør orienteres om den forøgede risiko. Patienterne bør også informeres om symptomer på ketoacidose [12]. 

Diabetisk ketoacidose bør overvejes hos patienter med DM-2 ved uspecifikke symptomer som vejrtrækningsbesvær, kvalme, opkast, tørst, konfusion og træthed. Patienter med SGLT2-induceret ketoacidose kan være euglykæmiske. SGLT2-hæmmere bør seponeres hos patienter med formodet eller verificeret diabetisk ketoacidose. 

Flere rapporter beskriver perioperativ euglykæmisk ketoacidose pga. manglede seponering af SGLT2-hæmmere i forbindelse med kirurgiske indgreb [13, 14]. Behandlingen bør derfor afbrydes hos patienter, der indlægges med henblik på større kirurgiske indgreb eller pga. akut, alvorlig medicinsk sygdom. Behandling med SGLT2-hæmmere kan genoptages, når patientens tilstand er blevet stabil [1].

Konklusion

SGLT2-hæmmere kan forårsage diabetisk ketoacidose. Acidosen kan være euglykæmisk, og det er vigtigt at være opmærksom på patienter med prædisponerende faktorer. Tilstanden er en vigtig differentialdiagnose hos patienter med DM-2 med nyopståede, uspecifikke symptomer. 

Behandling med SGLT2-hæmmere bør afbrydes hos patienter forud for større kirurgiske indgreb eller ved akut, alvorlig medicinsk sygdom.

Faktaboks

Diabetisk ketoacidose defineres som metabolisk acidose, forøget koncentration af ketonstoffer i urin eller blod og hyperglykæmi. Men en undergruppe af patienter har kun let øget blodglukosekoncentration – såkaldt euglykæmisk diabetisk ketoacidose.

Habilitetserklæringer

• Karin Povlsen: Klinisk Farmakologisk Enhed, Sjællands Universitetshospital, Roskilde
• Kenneth Skov: Klinisk Farmakologisk Enhed, Sjællands Universitetshospital, Roskilde
• Stig Ejdrup Andersen: Klinisk Farmakologisk Enhed, Sjællands Universitetshospital, Roskilde

Referencer

1. Jardiance. Produktresume. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_da.pdf. 
2. Papadokostaki E, Liberopoulos E. Euglycemic diabetic ketoacidosis secondary to dapagliflozin in a patient with colon malignancy. Case Rep Endocrinol 2019;2019:3901741. 
3. Kibbey RG. SGLT-2 inhibition and glucagon: cause for alarm? Trends Endocrinol Metab 2015;26:337-8. 
4. Saponaro C, Pattou F, Bonner C.  SGLT2 inhibition and glucagon secretion in hu-mans. Diabetes Metab 2018;44:383-5.  
5. Yu X, Zhang S, Zhang L. Newer perspectives of mechanisms for euglycemic diabetic ketoacidosis. Int J Endocrinol 2018;2018:7074868.
6. Taylor SI, Blau JE, Rother KI. SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacidose. J Clin Endocrinol Metab 2015;100;2849-52. 
7. Lindberg MJH, Kristensen FB, Yildiz A. Livstruende ketoacidose hos en 25-årig kvinde med SGLT2-hæmmerbehandlet diabetes. Ugeskr Læger 2016;178;V07160477. 
8. FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood. FDA Drug Safety Communications May 2015.
9. Andrews TJ, Cox RD, Parker C et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis with elevated acetone in a patient taking a sodium-glucose cotransporter (SGLT2) inhibitor. J Emerg Med 2017;52:223-6.    
10. Chou YM, Seak CJ, Goh ZNL et al. Euglycemic diabetic ketoacidose caused by dapagliflozin: a case report. Medicine (Baltimore) 2018;97:e11056. 
11. Burke KR, Schumacher CA, Harpe SE. SGLT2 Inhibitors: a systematic review of diabetic ketoacidosis and related risk factors in the primary literature. Pharmacotherapy 2017;37:187-94. 
12. Opdateret vejledning om risikoen for diabetisk ketoacidose under behandling med SGLT2-hæmmere. AstraZenica A/S, Boehringer Ingelheim Danmark A/S, Jansen-Cilag A/S, 2016.
13. Charlesworth M, Freddy L,  Wisely N. Sodium-glucose co-transporter type-2 inhibitors: is the message getting through? Anaesthesia 2019;74: 679.