Erektil dysfunktion

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Vær opmærksom på, at der er udgivet et nyt månedsblad om behandling af erektil dysfunktion i almen praksis. Det nye månedsblad ligger her.

 

Af overlæge, dr. Med Hans Jørgen Kirkeby, urologisk afd. K, Skejby Sygehus.

Overlæge, dr. Med. Kári J. Mikines, urologisk afd. H, Herlev Hospital.

Overlæge, dr. Med. Jens Sønksen, urologisk afd. H, Herlev Hospital.

Baggrund

Temaet for nærværende artikel er erektil dysfunktion (ED) eller på dansk "rejsningsbesvær". Anden form for mandlig seksuel dysfunktion, fx for tidlig eller sen sædafgang, nedsat libido, parforholdsproblemer, problemer med seksuel identitet etc. omtales således ikke her.  ED defineres som manglende evne til at opnå og/eller vedligeholde en erektion længe nok til, at samleje kan gennemføres. Betegnelsen "impotens" bør undgås, da det ikke præcist beskriver et specifikt symptom eller en specifik sygdom.

I en stor tværsnitsundersøgelse (1) fandtes en prævalens af komplet ED på 5 % og moderat ED på 17 % blandt 40-49-årige mænd. Blandt 70-79-årige var de tilsvarende tal 15 % (komplet ED) og 34 % (moderat ED)

Ætioliologien til ED

Mens man tidligere fokuserede meget på psykologiske faktorer som den væsentligste årsag til ED, er man blevet klar over, at ED hyppigt har organisk årsag. Ganske ofte er ED led i generel kardiovaskulær sygdom og kan være prædiktor herfor (2;3). Aterosklerose med endotelcelledysfunktion udvikler sig i penis’ kredsløb såvel som andre steder, og mere end 2/3 af patienter med koronar hjertesygdom har symptomer på ED før start på koronare symptomer (3). ED kan være det første eller et senere optrædende symptom ved diabetes mellitus (4) og ses hos 20 til 71 % af diabetikere. I et populationsbaseret kohortestudium blandt type 1 diabetikere fandtes en 10 års incidens af ED på 25 % (5). Den relative risiko for ED hos diabetikere øges med dårlig glykæmisk kontrol (6), diabetesvarighed og sendiabetiske komplikationer i øvrigt (nefropati, retinopati). Af andre risikofaktorer for ED kan nævnes dyslipidæmi, højt BMI (Body Mass Index), alder og LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms).  Tobaksrygning synes at fordoble risikoen for ED (7).

Bækkenkirurgi i form af radikal prostatektomi, cystektomi eller rektumkirurgi medfører ofte ED pga. skade på nerver og/eller kar til penis’ svulmelegemer.

Sidst skal man nævne Morbus Peyronie (Induratio penis plastica), som er en idiopatisk lokaliseret selvbegrænsende inflammatorisk proces, der oftest ligger dorsalt i corpora cavernosas overflade.  Denne tilstand giver ømhed i penis og kan føre til peniskrumning. Den inflammatoriske aktivitet varer i 12-18 mdr., og i denne periode er der ikke sjældent ED. 

Erektionens fysiologi.

Erektion og afslapning af penis kontrolleres af det autonome nervesystem. Erektion tilvejebringes ved, at nervesignaler via medulla spinalis’ erektionscenter svarende til rygmarvens S2-S4-segmenter (beliggende ved 1.-2. lændehvirvel) sendes ud gennem de ventrale S2-S4 rødder fra os sacrums forside via nervi erigentes til corpus cavernosum nerverne. Disse forløber ned langs vesiculae seminales og prostatas bagflade til corpora cavernosa og innerverer både de to corpus cavernosum arterier og de glatte muskelceller i trabeklerne. Flere signalstoffer er involveret, og et dominerende signalstof/transmittersubstans, som fremmer erektionen, er nitrogen oxid (NO). Dette stof er en flygtig gasart og frigives både fra nerveender og fra endotelceller.

En erektion kan tilvejebringes ad psykogen vej ved seksuelle fantasier eller seksuelt stimulerende syns- og lugtindtryk etc., men en erektion kan også være rent reflektorisk, hvilket fx viser sig ved søvnrejsninger, som forekommer i et antal af 3-4 af 15-45 min varighed hver nat. Sådanne rejsninger ses også hos patienter med tværsnitssyndrom, præcist som det ses hos neurologisk intakte mænd. Dette er tegn på, at erektionscentret distalt i medulla spinalis ud for 1. eller 2. lumbalhvirvel selvstændigt kan skabe og vedligeholde rejsninger af normal varighed - blot mangler den voluntære kontrol og således evnen til at vedligeholde erektionen ved hjælp af seksuelle tanker og fantasier. 

Historie vedr. behandling af ED

Indtil 1982 eksisterede der ingen farmakologisk behandling af ED udover stoffet yohimbin, som havde været anvendt gennem årtier som såkaldt afrodisiakum. Yohimbin har en i bedste fald marginal effekt over for ED. Det forhandles under navnet Virigen, som fås i håndkøb.

Den egentlige farmakologiske æra vedr. behandling af ED indledtes i 1982, da den franske karkirurg Virag (8) fandt, at det kardilaterende stof papaverin kunne skabe erektion. Næsten samtidigt opdagede den engelske fysiolog og psykiater Brindley (9) ved selvinjektion i penis af adskillige præparater, at det alfa-receptorblokerende stof fenoxybenzamin også kunne skabe erektion. Hurtigt blev især papaverin introduceret for patienter til selvinjektion ved behandling af ED. Zorgniotti i New York (10) opdagede, at kombinationen papaverin + fentolamin (alfa-receptor-blokker) kunne øge succesraten fra ca. 35 til ca. 70 % i forhold til papaverin hos patienter med ED. Den første papaverin-injektion i DK blev givet i 1984, hvorefter injektionsbehandling gradvist blev indført mere generelt.  I 1986 blev det vist, at stoffet prostaglandin E1 kunne skabe erektion med succesrate på > 70 % (11;12), og dette stof afløste gradvist papaverin, og prostaglandin E1 blev i 1994 markedsført under navnet Caverject (alprostadil).  I perioden 1982 til 1994 klarede man sig således i DK med magistrelt fremstillede præparater bestående af papaverin, papaverin + fentolamin eller prostaglandin E1. I 1997 blev MUSE markedsført, som en intraurethral applikationsvej til de patienter, som ikke ønskede at injicere sig.

Omkring 1990 afprøvede man i England stoffet sildenafil mod angina pectoris og hypertension, og flere patienter angav at få bedre rejsningsevne i nogle timer efter medicinindgift. Først i 1996 havde man de første kliniske resultater efter brug af sildenafil (13), og stoffet kom på markedet som den første fosfodiesterase-5 (PDE5)-hæmmer i 1998.  I 2003 markedsførtes de to øvrige PDE5-hæmmere vardenafil og tadalafil. Senest er et nyt injektionspræparat aviptadil+fentolamin blevet markedsført (2006), og netop dette præparat har en interessant dansk historie. Præparatet indeholder vasoaktivt intestinalt polypeptid (= aviptadil) som allerede i 1984 i et dansk studie (14) viste sig at blive udskilt i penis under erektion, mens et andet dansk studie fra 1992 viste, at dette kombinationspræparat kunne skabe erektion ved intrakavernøs injektion med en meget høj succesrate (15). Af forskellige grunde er præparatet først blevet markedsført i DK for ganske nyligt.

Alle tilgængelige præparater til behandling af ED er anført i tab. 1 med tidspunkt for opdagelse og for registrering i Danmark.

Tabel 1. Præparater til behandling af ED.
	Opdaget	Registreret i DK
Yohimbin	ca. 1950	?
Papaverin	1982	Aldrig
Papaverin + fentolamin	1986	Aldrig
Prostaglandin E1	1988	1994
Sildenafil	1988	1998
Vardenafil		2003
Tadalafil		2003
Aviptadil + fentolamin	ca. 1990	2007

Hvilke undersøgelser skal man foretage førend behandling for ED tilbydes?

Erfaringen har vist, at behandling for ED vil være den samme, næsten uanset hvad evt. undersøgelser af årsagen til ED viser. Der findes ikke undersøgelser, som med rimelig sikkerhed kan afklare, hvad årsagen er til ED. Det er her vigtigt at holde sig for øje, at evt. kausal terapi stort set aldrig er mulig. Derfor forekommer det rimeligt at begrænse undersøgelserne til screening for risikofaktorer i form af hypertension, kardiovaskulær sygdom inkl. dyslipidæmi, diabetes mellitus og/eller risikobetonet livsstil (tobaksrygning, overvægt, manglende motion etc.). Intervention overfor disse faktorer kan ikke normalisere nedsat rejsningsevne, men tjener til at reducere progressionshastigheden af ED, idet tilstanden almindeligvis forværres med tiden.

Når en patient henvender sig hos lægen med manifest ED, må der optages anamnese m.h.p. risikofaktorer, således at der kan rådgives og evt. interveneres. Objektiv undersøgelse med måling af blodtryk, palpation af penis (Morbus Peyronie) og palpation af pulsforhold i underekstremiteterne bør også gennemføres.

ED angives hyppigt at opstå som medicinbivirkning specielt vedr. antihypertensiv behandling og brug af psykofarmaka. Skift til andet antihypertensivt præparat fører sjældent til bedring i rejsningsevnen (egne observationer), men det er dog vist, at angiotensin II antagonister, non-selektive beta-blokkere, calciumantagonister og diuretika øgede risikoen for ED, mens patienter, der fik at ACE-hæmmere eller selektive beta-blokkere, havde upåvirket rejsningsevne (16). Skift af psykofarmakon fører ikke sjældent til genetablering af normal rejsningsevne.

Behandlingsvalg ved ED.

Der findes (stort set) ikke behandlinger, som kan genetablere en nedsat eller tabt erektionsevne. De farmakologiske behandlinger, som kan iværksættes ved ED, er reversible og er behæftet med relativt harmløse bivirkninger undtagen i helt specielle tilfælde.  Derfor behøver man ikke frygte konsekvenserne af at forsøge behandling, uanset at man ikke kender årsagen til patientens ED.  Mange mænd med ED oplever, at rejsningen kun svigter undtagelsesvist, således at coitus oftest kan gennemføres uden problemer. I sådanne tilfælde er omhyggelig anamneseoptagelse og objektiv undersøgelse ofte tilstrækkelig, mens egentlig behandling først er nødvendig, når patientens ED bliver manifest. 

Behandling må selvsagt individualiseres i henhold til patientens præference. Almindeligvis vil man som første valg tilbyde behandling med en PDE5-hæmmer - og gerne give mulighed for valg mellem et korttidsvirkende (sildenafil el. vardenafil)og et langtidsvirkende (tadalafil) præparat. PDE5-hæmmere skaber ikke erektion i sig selv, men erektion opnået ved seksuel stimulation vil indtræde hurtigere, blive bedre og vare længere i en periode fra 30-45 min. efter tabletindtagelse til ca. 5 timer (sildenafil og vardenafil) hhv. ca. 20 timer (tadalafil) efter tabletindtagelse. PDE5-hæmmere er således uden effekt hos patienter, som ikke er i stand til at opnå en begyndende erektion. Succesraten for PDE5-hæmmere er 50-80 % afhængig af årsagen til patientens ED. I de fleste tilfælde kan man med fordel starte med højeste terapeutiske dosis af stoffet for senere evt. at reducere dosis til mindste dosis, som giver sufficient effekt. Herved undgås den frustrerende oplevelse, det er at opnå insufficient effekt ved de første 4 eller 8 forsøg med en i øvrigt effektiv behandling.

Kontraindikationer for PDE5-hæmmere omfatter samtidig brug af nitrat/nitrit-præparater for angina (absolut) på grund af risiko for kritisk blodtryksfald, iskæmiske øjenlidelser og retinitis pigmentosa samt sværere iskæmiske sygdomme i.ø., hvor seksuel aktivitet kan betyde for stor belastning. Indtagelse af "Poppers" (amylnitrit, asopentynitrit og isonutylnitrit) som anvendes i nogle miljøer er også kontraindiceret. Indtagelse af alfa-blokerende stoffer (fx for vandladningsgener) og PDE5- hæmmere bør adskilles med mindst 4 timer, ligesom start med lav dosis af PDE5-hæmmer i den situation anbefales.

Injektionsbehandling med alprostadil eller aviptadil+fentolamin vil almindeligvis være andet valg hvis PDE5-hæmmere ikke virker tilfredsstillende. Begge præparater har succesrater på 60-70 %. Erektion indtræder ca. 10 min efter injektion, som foretages i et af penis’ svulmelegemer direkte fra siden ca. midt på penisskaftet. Første injektion bør gives før patienten forlader klinikken - evt. af patienten selv, således at man sikrer, at han behersker injektionsteknikken.  Evt. problemer vedr. tremor, manglende oversigt pga. stort abdomen etc. kan her berøres. I visse tilfælde kan partneren evt. oplæres i at give injektionen fx hos svagtseende. Alprostadil giver smerter i penis under hele erektionen hos op til 20 %, aviptadil + fentolamin har ikke denne bivirkning.

Alprostadil findes også som urethral stift og kan være et alternativ, fx hvis patienten afviser at injicere sig selv. Succesraten er 30-50 % (21). Ca. 5-25 % får betydende urethrale gener i form af svie etc. efter brug af alprostadil som urethral stift.

Tabel 2. 1. valgsbehandling
PDE5-hæmmere	Virkningsvarighed	Administration	Dosis	Virkemåde
Sildenafil(Viagra)	4-5 timer	Peroral	25, 50 og 100 mg	Fremmer egen erektion
Tadalafil(Cialis)	15-20 timer	Peroral	10 og 20 mg	Fremmer egen erektion
Vardenafil(Levitra)	4-5 timer	Peroral	5, 10 og 20 mg	Fremmer egen erektion

Tabel 3. 2. valgsbehandling
Injektionsmidler	Virkningsvarighed	Administration	Dosis	Virkemåde
Alprostadil(Caverject Dual, MUSE)	Dosisafhængig. ½-1 t. tilstræbes	Intrakavernøs injektion	10 µg og 20 µg	Virker uanset seksuel stimulation.
Aviptadil+fentolamin(Invicorp)	Dosisafhængig. ½-1 t. tilstræbes	Intrakavernøs injektion	25 µg + 1 mg og 25 µg + 2 mg	Virker uanset seksuel stimulation

Hvis patienten er uden for rækkevidde for farmakologisk behandling, resterer der kun mulighed for genetablering af rejsningsaktivitet vha. penisproteseimplantation. Hvor man tidligere anvendte rigide proteser, implanteres der p.t. kun oppustelige proteser i DK. Det drejer sig om 20-40 implantationer per år, stort set kun i form af 3-komponent proteser. 

Bivirkninger ved brug af PDE5-hæmmere.

Hovedpine, rygsmerter, nasal kongestion, myalgier og flushing skyldes kardilatation, mens dyspepsi er forårsaget af relaksation af cardias sphincter og deraf følgende refluks. Ændret syn efter sildenafil-indtagelse skyldes påvirkning af retinas tappe og viser sig som en blå aura omkring lyskilder man kigger på.

Tabel 4. Bivirkninger ved brug af PDE5-hæmmere.
	Placebo	Tadalafil	Vardenafil	Sildenafil
Hovedpine	6 %	14 %	16 %	16 %
Dyspepsi	2 %	10 %	4 %	7 %
Rygsmerter	5 %	6 %	-	-
Nasal congestion	4 %	5 %	10 %	4 %
Myalgi	2 %	5 %	-	-
Flushing	2 %	4 %	12 %	10 %
Ændret syn	0,55  %	-	-	3 %

Bivirkninger ved intrakavernøs injektion. Intrakavernøs injektion med farmaka, der skaber erektion, kan føre til priapisme, altså en persisterende erektion uden seksuel stimulation. Rejsning, der varer mere end 4-6 timer, bør bringes til ophør for at undgå at tilstanden bliver irreversibel (17). Baggrunden er, at erektion etableres ved relaksation af de glatte muskelceller i de tilførende arterier samt i trabeklerne i penis’ svulmelegemer, mens detumescens tilvejebringes ved kontraktion af de samme glatte muskelceller. Langvarig rejsning fører til udtrætning af muskelcellerne, således at detumescens ikke længere kan etableres hverken på den sædvanlige måde af patienten selv eller vha. karkontraherende midler

Langvarig rejsning kan i visse tilfælde bringes til ophør ved aspiration af blod fra corpus cavernosum. Injektion af alfa-adrenerge stoffer bør altid foretages, og i DK anvendes efedrin 10-25 mg intrakavernøst, evt. gentaget med 5-10 min. interval, indtil detumescens er opnået. Blodtryk og puls bør kontrolleres hyppigt pga. af den adrenerge effekt. Kan erektionen ikke bringes til ophør på skadestue på denne måde, må patienten henvises akut til urologisk afdeling, m.h.p. evt. operativ behandling i form af en Ebbehøj shunt (glandokavernøs anastomose) (18, 19).

Smerter i penis ses hos 15-30 % (20) efter alprostadil injektion i penis, en egenskab der er knyttet til selve det virksomme indholdsstof alprostadil, idet de øvrige præparater der har været anvendt og anvendes til intrakavernøs injektion - herunder aviptadil + fentololamin - kun giver smerter på niveau med placebo (21).

Herudover ses stort set kun ubetydelige bivirkninger fx gener, der relaterer sig til selve injektionen (suggilation, hæmatom etc.).

Bivirkninger ved urethral stift med alprostadil. Urethral svie, smerter i penis samt hypotension ses.

Tilskud

Man kan søge om enkelttilskud til medicin, hvis patienten har en sygdom, der medfører rejsningsbesvær fx prostatacancer, operationer i bækkenet, diabetes mellitus, hypertension, svær arteriel insufficiens mm. 

Konklusion.

Moderat eller svær ED forekommer hos 22 % af 40-49-årige mænd og hos 49 % af 70-79-årige (1). De fleste tilfælde optræder formentlig som led i kardiovaskulær sygdom, og ED kan være første symptom herpå. Udredningen af årsagsforhold kan i de fleste tilfælde begrænses til screening for risikofaktorer i form af diabetes mellitus, hypertension og dyslipidæmi. På samme måde bør lægen ved rådgivning vedr. behandling af ED være opmærksom på risikofaktorer som dårlig livsstil med tobaksrygning, manglende motion og overvægt. Herefter må lægen informere om de muligheder, der findes for at genetablere en nedsat rejsningsevne. Det drejer sig om primært om behandling med PDE5-hæmmere ved manglende effekt evt. injektionsbehandling eller intraurethral stift. Som sidste mulighed, hvis anden behandling svigter, kan man tilbydes penisproteseimplantation.

Litteratur

1. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54-61.
2. McVary KT. Clinical practice. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2007;357:2472-81.
3. Billups KL. Sexual dysfunction and cardiovascular disease: integrative concepts and strategies. Am J Cardiol 2005;96:57M-61M.
4. Brown JS, Wessells H, Chancellor MB, et al. Urologic complications of diabetes. Diabetes Care 2005;28:177-185.
5. Klein BE, Klein R: Ten year incidence of self-reported erectile dysfunction in people with long-term type 1 diabetes. J Diabetes Complications 2005; 19, 35-41.
6. Romeo JH, Seftel AD, Madhun ZT et al. Sexual function in men with diabetes type 2: association with glycemic control. J Urol 163:788-91.
7. McVary KT, Carrier S, Wessells H. Smoking and erectile dysfunction: evidence based analysis. J Urol 2001;166:1624-32. 
8. Virag R. Intracavernous injection of papaverine for erectile failure. Lancet. 1982;2:938.
9. Brindley GS. Cavernosal alpha-blockade: a new technique for investigating and treating erectile impotence. Br J Psychiatry. 1983;143:332-7
10. Zorgniotti AW, Lefleur RS. Auto-injection of the corpus cavernosum with a vasoactive drug combination for vasculogenic impotence. J Urol. 1985;133:39-41.
11. Ishii N, Watanabe H, Irisawa C, Kikuchi Y et al. Studies on male sexual impotence. Report 18. Therapeutic trial with prostaglandin E1 for organic impotence. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1986;77:954-62.
12. Ishii N, Watanabe H, Irisawa C et al. Intracavernous injection of prostaglandin E1 for the treatment of erectile impotence. J Urol. 1989;141:323-5.
13. Boolell M, Allen MJ, Ballard SA et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1996;8:47-52.
14. Ottesen B, Wagner G, Virag R et al. Penile erection: possible role for vasoactive intestinalpolypeptide as a neurotransmitter. Br Med J 1984;288:9-11.
15. Gerstenberg TC, Metz P, Ottesen B et al. Intracavernous self-injection with vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine in the management of erectile failure. J Urol. 1992;147:1277-9.
16. Shiri R, Koskimäki J, Häkkinen J et al. Cardiovascular drug use and the incidence of erectile dysfunction.  Int J Impot Res 2007;19:208-12. 
17. R Raina, A Agarwal, S Ausmundson et al. Long-term efficacy and compliance of MUSE for erectile dysfunction following radical prostatectomy: SHIM (IIEF-5) analysis. Int J Impot Res 2004;17:86-90.
18. Arthur L. Burnett, Trinity J. et al. Priapism: Current Principles and Practice. Urol Clin North Am 2007;34:631-42.
19. Ebbehoj J. A new operation for priapism. Scand J Plast Reconstr Surg. 1974;8:241-2.
20. Lund K, Ebbehøj J. Results of glando-cavernous anastomosis in 18 cases of priapism. Scand J Plast Reconstr Surg. 1980;14:269-72.
21. R Seyam, K Mohamed, A Al Akhras and H Rashwan. A prospective randomized study to optimize the dosage of trimix ingredients and compare its efficacy and safety with prostaglandin E1. Int J Impot Res 2005;17:346-53.
22. Shah PJ, Dinsmore W, Oakes RA et al. Injection therapy for the treatment of erectile dysfunction: a comparison between alprostadil and a combination of vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesilate. Curr Med Res Opin 2007;23:2577-83.

Til toppen