xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" viewBox="0 0 54 54">
Gå til indhold
English
Menu

Dyb venøs trombose, epidemiologi, diagnose og behandling

Rationel farmakoterapi nr. 1, 2009

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af Steen Elkjær Husted og Hans Kræmmer Nielsen  - Medicinsk-kardiologisk afdeling A, Århus Sygehus THG, Århus Universitets-hospital og TromboseCentret, medicinsk afd., Regionshospitalet Brædstrup.

Dyb venøs trombose (DVT) er ofte en kronisk lidelse med høj risiko for recidiv og udvikling af lungeemboli (LE) samt kronisk venøs insufficiens. Allerede Hippokrates, der selv havde ulcus cruris, omtalte bandagebehandling af bensår, men patogenesen ved DVT og sammenhæng med LE blev først for ca. 150 år siden fastlagt af Virchow (1).

Box 1. Forkortelser
DVT: Dyb venøs trombose                    
LE:    Lungeemboli                                
VTE: Venøs tromboembolisme             
CUS: Kompressionsultralydskanning
UFH: Ufraktioneret heparin
LMH: Lavmolekylær hepPTS:  
Posttrombotisk syndromarin

Epidemiologi

Venøs tromboembolisme (VTE) er den tredje hyppigste kardiovaskulære dødsårsag efter akut myokardieinfarkt (AMI) og apopleksi (2) og har en årlig incidens på 1,4/1.000 personer, stigende med alderen fra ca. 0,05/1.000 < 30 år til ca. 4,5/1.000 ved > 85 år (2).

Der er en højere frekvens hos kvinder end hos mænd under 60 år, men til gengæld færre recidiver (3) og en lavere mortalitet (2). Recidivrisikoen under AK-behandling er omkring 1 % og efter seponering 17,5 % efter 2 år, 24,6 % efter 5 år og 30,3 % efter 8 år (4).

Patienter med cancer har den højeste recidivrisiko med ca. 14 % årligt, og patienter med temporære risikofaktorer har den laveste på ca. 3 % årligt (4).

Mortaliteten ved DVT afhænger af forekomsten af risikofaktorer. Således kan der ved samtidig cancer registreres en mortalitet på ca. 19 % den første måned, og efter et år er mortaliteten omkring 63 % (2). Hos patienter uden cancer er mortaliteten fundet til hhv. 3,6 % og 12,6 % (2).

Kronisk venøs insufficiens (posttrombotisk syndrom, PTS) udvikles hos 20-50 % med alvorlige tilfælde hos 5-10 % af patienterne med DVT. De fleste er symptomatiske efter 1-2 år og recidiv er den vigtigste risikofaktor (5).

Virchow fastslog, at tre faktorer har afgørende betydning for udviklingen af DVT:

  • Forandringer i blodstrømmen med stase.
  • Forandringer i blodet. 
  • Lokal karskade (1).

Der findes en række risikofaktorer, som kan være temporære eller permanente (tabel 1), og som i varierende grad øger risikoen for DVT-udvikling og for recidiv. Immobilisation med stase er en hyppig årsag til DVT, som ofte opstår primært i crusvenerne, og ca. 20 % progredierer til de proksimale vener (6).

DVT er en multifaktoriel lidelse, og hos 26 % vil der kunne registreres 3 eller flere risikofaktorer (7).

Tabel 1. Risikofaktorer.
Kongenitte, permanente faktorer
1. Tromboembolisme i familien
2. Antitrombin mangel
3. Protein C og/eller S mangel
4. Aktiveret protein C resistens
5. Faktor V Leiden mutation
6. Hyperhomocysteinæmi
7. Protrombin mutation
Erhvervede, permanente faktorer
1. Alder > 40 år
2. Svær overvægt
3. Tidligere venøs tromboembolisme
4. Antifosfolipid syndrom
5. Maligne lidelser
6. Hjertesvigt – især højresidig
7. Paralyse af underekstremiteterne
8. Inflammatorisk tarmlidelse
9. Polycytæmi
Udløsende(temporære) faktorer
1. Traumer eller kirurgi, specielt i pelvis
2. Svære infektioner
3. P-piller
4. Graviditet
5. Puerperium
6. Lange flyrejser
7. Dehydrering

Diagnose

Kun 20-40 % klinisk suspekte tilfælde får bekræftet diagnosen (8).

De kliniske fund indgår i en række scoresystemer, hvor Well´s scoresystem (tabel 2) er den meste udbredte.

Ved at kombinere risikofaktorer med kliniske fund kan man beregne en høj, middel eller lav sandsynlighed for DVT.

D-dimér er et nedbrydningsprodukt af krydsbundet fibrin og derfor udtryk for en øget koagulationsaktivitet. En lav værdi vil således helt eller delvist kunne udelukke DVT, hvorimod høje værdier er uspecifikke og kan ses ved andre tilstande fx infektion (9).

Ved at kombinere Well´s kliniske score med D-dimér kan man med høj sikkerhed udelukke DVT (9,10).

D-dimér kombineret med kompressionsultralydskanning (CUS) giver ligeledes en høj sensitivitet og specificitet for DVT i proksimale vener, hvorimod sikkerheden for crusvener er noget mindre (11). Ved positiv D-dimer og negativ CUS gentages CUS efter 8-10 dage, og ved negativ skanning er risikoen for proksimal progression uden AK-behandling lav 0,4-1,1 % efter 3 måneder(11;12).

Ved negativ D-dimér og lav DVT sandsynlighed fandtes der uden behandling DVT hos kun 0,4 % efter 3 måneder (13). Denne algoritme er fundet mest kosteffektiv (11) (Figur 1).

Flebografi anses fortsat som Den Gyldne Standard, men er ressourcekrævende, ubehagelig for patienten og forbundet med bivirkninger som kemisk flebitis (14).

Tabel 2. Klinisk vurdering af patienter mistænkt for DVT. Well’s scoresystem (Anamnese og klinisk undersøgelse)
Tidligere venøs tromboembolisme 1
Aktiv cancer (behandling inden for de sidste 6 mdr) 1
Parese eller nylig gipsbandagering af UE 1
Nyligt sengeliggende >3 dage og/eller større operation inden for 12 uger 1
Ømhed langs dybe vener 1
Hævet femur + crus 1
Crusomfang >3 cm større på det syge ben, målt 10 cm under tub. tibiae 1
Deklivt ødem kun i det syge ben 1
Dilatation af ikke-varikøse, overfladiske vener kun i det syge ben 1
Alternativ diagnose mere, eller lige så sandsynlig som DVT -2

Beregn sum:

Score: 0:  Lav sandsynlighed

Score 1-2: Middel sandsynlighed

Score >3: Høj sandsynlighed

Figur 1. Behandlingsalgoritme

Behandling

Formålet med behandling er

  1. Smertelindring.
  2. Forhindre proksimal progression og lungeemboli.
  3. Forhindre recidiv.
  4. Mindske risiko for posttrombotisk syndrom.
  5. Mindske risikoen for kronisk pulmonal hypertension. 

Behandlingsprincipperne er:

  1. Om muligt fjerne udløsende årsag.
  2. Aktiv mobilisaton med gradueret kompressionsstrømpe.
  3. Antikoagulation.
  4. Fibrinolyse.
  5. I udvalgte tilfælde: operation og/eller vena cava filter.

Ved høj eller moderat klinisk score anbefales at indlede behandlingen med heparin (15-18).

Der er i randomiserede studier fundet færre recidiver ved såvel heparinbehandling som peroral antikoagulans (AK)-behandling (16) ligesom initial heparinbehandling giver færre recidiver end AK-monoterapi (17-19).

Ved at spalte ufraktioneret heparin (UFH) enzymatisk eller kemisk fremstilles lavmolekylære hepariner (LMH), der igennem de seneste år er blevet de foretrukne heparinpræparater.

LMH gives som daglig éngangsdosis subkutant i en vægtbaseret dosering uden monitorering (tabel 3).

Peroral AK-behandling indledes, når diagnosen er verificeret, idet man starter med Marevan 5 mg dgl og kontrollerer INR efter 4 dage. LMH fortsættes til INR har været i det terapeutiske niveau (INR 2 - 3) i mindst 2 doser med 24 timers mellemrum, men gives altid i mindst 5 dage (16).

UFH subkutant er sammenlignet med LMH subkutant i fire studier omfattende 1.645 patienter. Samlet fandtes der ingen forskel i recidiv, blødning eller mortalitet (25), men da UFH uden monitorering kun er undersøgt i ét studium, kan en generel anvendelse ikke anbefales (26).

Tabel 3. Dosis af initial LMH.

Dalteparin     200 ie/kg subkutant daglig

Enoksaparin  1,5 mg/kg subkutant dagligt

Tinzaparin     175 ie /kg subkutant dagligt

Graduerede støttestrømper

Fra 1. dag mobiliseres patienten aktivt med graduerede kompressionsstrømper klasse II-III. Undersøgelser har vist, at dette ikke gav øget risiko for LE, men syntes at have en profylaktisk effekt mod udvikling af PTS (27,28).

Anvendelse af knælange graduerede kompressionsstrømper i op til 2 år (klasse II-III, 30-40 mm Hg over ankel niveau) kan reducere risikoen for kronisk venøs insufficiens med omkring 50 % (fra ca. 50 % til ca. 25 %) (29,30 ). I en meta-analyse omfattende 4 randomiserede studier med i alt 537 patienter fandtes 53 % risikoreduktion (NNT 4) for udvikling af PTS ved mindst 2 år anvendelse af knælange graduerede kompressionsstrømper (31).

Trombolyse

Værdien af systemisk trombolysebehandling af DVT er vurderet i en Cochrane analyse af 12 undersøgelser med trombolyse vs AK-behandling alene. Komplet lyse af koagel forekom oftere i trombolysegruppen med relativ risiko (AK/trombolyse) (RR) 0,24 (95 % sikkerhedsgrænser 0,07 til 0,82). Færre udviklede PTS (trombolyse/AK), RR 0,66 (0,47 til 0,94), men der var flere blødningstilfælde (trombolyse/AK), RR 1,73 (1,04 til 2,88) (32).

Der fandtes ikke mortalitetsreduktion, og den høje blødningsrate har forhindret en generel anvendelse. Ved en lokal kateterbaseret trombolyse opnås ligeledes en høj effektivitet, men fortsat høj blødningsrisiko (33). Kombineret kateterbaseret trombolyse med perkutan transluminal (ballon) angioplastik og stenting har i mindre studier givet lovende resultater med en lav blødningsrisiko (34), og større randomiserede studier er på vej (33).

Generelt kan kateterbaseret trombolyse overvejes hos patienter med vena cava inferior trombose, og/eller udbredte ileofemoralvenetromboser med åben popliteal vene, der anvendes som indgangssted for kateteret (33).

Kirurgi

Hos patienter, hvor katetermetoden ikke er mulig, kan trombektomi med temporær A-V fistel overvejes (35). Det er registreret, at efter 6 mdr. og 10 år ses en 50 % bedre venegennemstrømning (fra 80 % til 40 %) uden øget risiko for LE. Der ses dog ingen mortalitetsreduktion, og erfaringerne omfatter kun et mindre antal patienter, hvorfor en generel anvendelse ikke kan anbefales.

Vena cava filter

Værdien af vena cava filter er kun undersøgt i et mindre randomiseret studium, der inkluderede 400 patienter med proksimalt DVT. I dette ikke-blindede studium blev patienterne randomiserede til filter versus ikke-filter, og UFH versus LMH, efterfulgt af peroral AK-behandling. Der blev efter 12 dage og 2 år samt 8 år fundet signifikant færre LE, men flere recidiver, og efter 8 år var mortaliteten omkring 50 % i begge grupper (36).

Cava-filter bør derfor kun overvejes til patienter med AK-kontraindikation eller manglende effekt af denne behandling.

Behandlingslængden

Varigheden af AK-behandling er en afvejning af recidivrisiko uden behandling og risiko for blødning under fortsat behandling.

Recidivrisikoen pr. år for DVT med temporære risikofaktorer, permanente riskofaktorer (fx cancer) og idiopatiske tilfælde er fundet til hhv. 3 %, 14,0 % og 7,8 % (4,37,38).

Trombofili vil ofte betyde en øget recidivrisiko, især ved mangel på antitrombin og protein C og S, ved circulerende antifosfolipidantistoffer, homozygot Faktor V Leiden eller protrombin mutation.

Hyperhomocysteinæmi og høj Faktor VIII aktivitet øger ligeledes recidivrisikoen, hvorimod heterozygot Faktor V Leiden og protrombin mutation kun betyder en let øget risiko (39). Høj recidivrisiko ses ved kombination af de enkelte trombofile tilstande (39).

I de fleste studier er den årlige frekvens af alvorlige blødninger 1-2 % (40) med størst blødningsrisiko de første 3 måneder (41). Blødningsrisikoen er i en meta-analyse med 33 studier omfattende 10.757 patienter i peroral AK-behandling fundet til at være ca. 2 % pr år med årlig fatal blødning på 0,18 %.

Blødningsrisikoen er afhængig af alder >75 år, hypertension, tidligere apopleksi, tidligere gastrointestinal blødning, tidligere akut myokardieinfarkt, diabetes mellitus, anæmi og nyreinsufficiens (kreatininclearance<30ml/min) (16).

Nyere studier har fundet øget recidivrisiko ved forhøjet D-dimér målt 4 uger efter seponering af AK-behandling (42), og forekomst af resttromboser efter afsluttet AK-behandling (43).

Behandlinglængden er søgt afklaret i en række klinisk kontrollerede studier uden, at man har kunnet fastslå den optimale varighed, hvilket er forenelig med at DVT er en multifaktoriel lidelse (40,44-46).

I et nyere studium med 749 patienter, som overvejende havde idiopatiske, 1.gangs tilfælde af DVT, blev patienterne randomiseret til 3 eller 6 mdr.’s AK-behandling. Der fandtes ingen forskel i recidivfrekvens, LE eller mortalitet (efter 12 måneders observationstid), men derimod en signifikant lavere blødningsrisiko ved 3 måneders behandling (47). Studiet var dog lille med overvejende 1.gangstilfælde og usikre effektparametre.

  • Ved 1. gangs DVT med isoleret temporær årsag anbefales generelt 3 måneders behandling, og ved isoleret crusvenetrombose 6 uger – 3 mdr. behandling (se dog senere).
  • Ved 1. gangs DVT med permanent årsag eller ukendt årsag anbefales generelt 6 mdr. behandling. Samme varighed anbefales ved forekomst af ”mild” trombofili (heterocygot protrombin mutation, heterocygot Faktor V Leiden mutation, hyperhomocysteinæmi) eller symptomatisk LE. 
  • Ved recidiv, forekomst af ”svær” trombofili (homocygot protrombin mutation, homocygot faktor V Leiden mutation, antitrombinmangel, kombineret trombofili, antifosfolipidsyndrom, svær hyperhomocysteinæmi samt aktiv cancer) kan længerevarende behandling blive aktuel. Denne behandling skal revurderes hvert år, og patienten skal informeres om mulighed for selvstyret AK-behandling (48) (tabel 4).
Tabel 4. Varighed af AK-behandlingen ved DVT.

Ved temporære risikofaktorer faktorer

  1. Første tilfælde: 3 måneder
  2. Recidiv: som ved permanente risikofaktorer

Ved permanente risikofaktorer

  1. Første tilfælde: 6 måneder
  2. Langvarig behandling overvejes ved:
    • Cancerpatienter indtil helbredelse
    • Recidiv af venøs tromboembolisme.
    • Trombofili: Antitrombin mangel, homocygot faktor V Leiden mutation, omocygot protrombinmutation, kombination af trombofilier, anticardiolipinantistoffer, lupusantikoagulans.

Ved idiopatiske tilfælde

Som ved permanente risikofaktorer

Overvej langvarig behandling ved forhøjet D-dimer under behandling eller 4-6 uger efter behandlingsophør samt ved tilstedeværelse af resttrombe hos symptomatiske patienter

Ambulant behandling

Effekt og sikkerhed ved ambulant behandling med LMH sammenlignet med hospitalsbehandling med UFH og efterfølgende peroral AK-behandling er vurderet i 13 studier, hvoraf 4 er randomiserede, og 3 også inkluderer LE-patienter.

Tidligere DVT, trombofili og anden væsentlig lidelse samt graviditet var oftest ekskluderet. Der blev ikke fundet forskel i recidiv, LE-udvikling eller blødning (18). En Cochrane rapport kunne registrere 6 randomiserede studier med i alt 1.708 patienter, og fandt ved ambulant behandling signifikant færre blødninger og mortalitet. Studierne var små, men man kunne anbefale ambulant behandling (49).

I ca. 80 % af tilfældene vil DVT-patienterne kunne behandles med den meget resourcebesparende ambulante behandling (15).

Crusvenetromboser

Værdien af AK-behandling er fortsat usikker pga. manglende randomiserede studier:

  • Ved seriel ultralyd fandtes progression af DVT proksimalt for poplitea hos kun 0,9 - 5,7 % (14).
  • I et randomiseret studium fandtes ingen reduceret recidivrisiko ved behandling over 6 uger (50).
  • Der findes to ukontrollerede observationsstudier vedrørende muskelvenetrombose. I det ene studie (51) fik 3 % proksimal progression ubehandlet over 3 måneder og i det andet studie fandtes recidiv af venøs trombose hos 8,6 % over 9 måneder ved AK-behandling overvejende i 4-12 uger (52).
  • Det er vist, at der er en lav klinisk recidivrisiko på < 1 % i en observationsperiode på 3 mdr. hos patienter, hvor CUS for distal DVT undlades, som hos patienter, hvor der udføres CUS og behandles for både proksimale og distale DVT (15).

Behandlingen af distale DVT tilfælde er derfor kontroversiel, men anbefales dog i den anerkendte ACCP-konsensus rapport fra 2008 (53).

Dyb venøs trombose og cancer

Cancerpatienter har en 4-6 gange øget tromboserisiko, og tromboseudvikling ved cancer betyder ca. 3 gange øget mortalitet i forhold til cancerpatienter uden DVT (54). Samtidig er risikoen for blødningskomplikationer og DVT recidiv øget for cancerpatienter under peroral AK-behandling (55).

I CLOT studiet blev 676 cancerpatienter randomiseret til 6 måneders behandling med enten LMH (dalteparin) efterfulgt af warfarin eller dalteparin alene. Dalteparindosis blev reduceret med 20-25 % efter den første måned. Der fandtes en recidivreduktion i LMH-gruppen fra 17 % til 9 % i forhold til warfaringruppen uden signifikant blødningsforskel (54).

Lignende resultater er fundet i mindre studier med tinzaparin og enoksaparin. Langtidsbehandling med LMH af DVT patienter med aktiv cancer kan derfor anbefales (55), men kun dalteparin har lægemiddelstyrelsens godkendelse.

Ældre med nyreinsufficiens og adipøse

LMH udskilles overvejende via nyrerne og reduceret dosis med anti- Xa monitorering eller i stedet UFH anbefales ved creatininclearence < 30 ml/min (56). Ved svær adipositas kan LMH doseres vægtbaseret op til ca. 160 kg (56).

Gravide

DVT under graviditet behandles udelukkende med heparin, der i modsætning til warfarin ikke passerer placenta. Da halveringstiden er kortere under graviditet anbefales at administrere LMH i to daglige subkutane doser og ca. hver 4.uge monitoreres med anti- Xa niveau, der 3-4 timer efter indgift bør være 0,5-1,0 (18). Sidste terapeutiske dosis skal helst gives mindst 24 timer før fødsel, men der kan de sidste dage ændres til UFH, der har kortere halveringstid og kan gives frem til 6 timer før fødslen (57).  Behandling af gravide med DVT må anses for at være en specialistopgave

Fremtiden

Såvel hepariner som perorale antikoagulantia har været anvendt i over 60 år. Det ideelle medikament til AK-behandling har et bredt terapeutisk vindue, kan administreres både peroralt og parenteralt uden monitorering, er effektivt med få bivirkninger, har ingen interaktion med medikamenter og fødemidler, og der findes en effektiv antidot.

Gennem de seneste år er udviklet en række nye antitrombotiske stoffer (58). Pentasakkariderne fondaparinux og idraparinux er indirekte faktor X inhibitorer. Idraparinux´s lange halveringstid muliggør èn ugentlig subkutan administration (59,60). 

Effektivitet og risiko for blødning er for fondaparinux sammenlignelig med LMH, men er ikke endelig fastlagt for idraparinux (59-62). Flere fase 3 studier pågår. Der er udviklet en række perorale, direkte faktor X inhibitorer, og rivaroxaban er fundet effektivt som venøs tromboseprofylakse ved ortopædkirurgi (63). Rivaroxaban og apixaban undersøges begge i fase 3 studier ved DVT.

Den perorale, direkte trombinhæmmer dabigatran er netop registreret som profylakse ved ortopædkirugi, og bliver ligeledes undersøgt i fase 3 studie ved DVT (64,65). Ulempen ved de nye antikoagulantia er manglende antidot, men der opnås fordele som enklere administration, fast dosering uden monitorering og anvendelse af samme præparat i hele forløbet.

Litteratur

  1. Virchow R. Cellular Pathology as Based Upon Physiological and Pathologic Histology: Local Formation of Fibrin. London, England: Churchill;1860.
  2. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrøm J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost. 2007;5:692-9.
  3. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. High risk of recurrent venous thromboembolism in men. J Thromb Haemost. 2004;2:2152-5.
  4. Agnelli G, Becattini C. Treatment of DVT: how long is enough and how do you predict recurrence. J Thromb Thrombolysis. 2008;25:37-44.
  5. Kahn SR, Shbaklo H, Shapiro S, Wells PS, Kovacs MJ, Rodger MA, Anderson DR, Ginsberg JS, Johri M, Tagalakis V; SOX Trial Investigators. Effectiveness of compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome (the SOX Trial and Bio-SOX biomarker substudy): a randomized controlled trial. BMC Cardiovasc Disord. 2007;7:21.
  6. Meissner MH, Wakefield TW, Ascher E, Caprini JA, Comerota AJ, Eklof B, Gillespie DL, Greenfield LJ, He AR, Henke PK, Hingorani A, Hull RD, Kessler CM, McBane RD, McLafferty R. Acute venous disease: venous thrombosis and venous trauma. J Vasc Surg. 2007;46:25S-53S.
  7. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Forcier A. The prevalence of risk factors for venous thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med. 1992;152:1660-4.
  8. Kahn SR. The clinical diagnosis of deep venous thrombosis: integrating incidence, risk factors, and symptoms and signs. Arch Intern Med. 1998;158:2315-23.
  9. Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H.  Does this patient have deep vein thrombosis?  JAMA. 2006;295:199-207.
  10. Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2007;5 Suppl 1:41-50.
  11. Goodacre S, Stevenson M, Wailoo A, Sampson F, Sutton AJ, Thomas S. How should we diagnose suspected deep-vein thrombosis? QJM. 2006;99:377-88.
  12. Segal JB, Eng J, Tamariz LJ, Bass EB. Review of the evidence on diagnosis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Fam Med. 2007;5:63-73.
  13. Bates SM, Kearon C, Crowther M, Linkins L, O’Donnell M, Douketis J, Lee, AYY, Weitz JI, Johnston M, Ginsberg JS. A diagnostic strategy involving a quantitative latex D-bimer assay reliably excludes deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2003;138:787-94.
  14. Qaseem A, Snow V, Barry P, Hornbake ER, Rodnick JE, Tobolic T, Ireland B, Segal JB, Bass EB, Weiss KB, Green L, Owens DK; Joint American Academy of Family Physicians/American College of Physicians Panel on Deep Venous Thrombosis/Pulmonary Embolism. Current diagnosis of venous thromboembolism in primary care: a clinical practice guideline from the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2007;146:454-8.
  15. Righini M, Bounameaux H. Venous thrombosis: risk factors and management. Herz. 2007;32:27-34.
  16. Godtfredsen J et al. Antitrombotisk behandling ved kardiovaskulære sygdomme »Trombokardiologi« Cardiologisk Selskab; Cardio.dk. 2007
  17. Garcia DA, Spyropoulos AC. Update in the treatment of venous thromboembolism. Semin Respir Crit Care Med. 2008;29:40-6
  18. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB.  Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline. Ann Intern Med. 2007;146:211-22.
  19. Brandjes DP, Heijboer H, Büller HR, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis.N Engl J Med. 1992;327:1485-9.
  20. Tran H, McRae S, Ginsberg J. Anticoagulant treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Cardiol Clin. 2008;26:235-50.
  21. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Valentine KA. Relation between the time to achieve the lower limit of the APTT therapeutic range and recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep vein thrombosis. Arch Intern Med. 1997;157:2562-8
  22. van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2004;4:CD001100.
  23. Couturaud F, Julian JA, Kearon C. Low molecular weight heparin administered once versus twice daily in patients with venous thromboembolism: a meta-analysis. Thromb Haemost. 2001;86:980-4.
  24. Kearon C, Ginsberg JS, Julian JA, Douketis J, Solymoss S, Ockelford P, Jackson S, Turpie AG, MacKinnon B, Hirsh J, Gent M; Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators. Comparison of fixed-dose weight-adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism. JAMA. 2006;296:935-42.
  25. Kearon C. Subcutaneous unfractionated heparin for the treatment of venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med. 2007;13:398-402.
  26. Carson JL. Subcutaneous unfractionated heparin vs low-molecular-weight heparin for acute thromboembolic disease: issues of efficacy and cost. JAMA. 2006;296:991-3.
  27. Shrier I, Kearon C. Kahn SR, Physical activity in patients with deep venous thrombosis: A systematic review. Thromb Res. 2007 Dec 11. [Epub ahead of print]
  28. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatment of acute deep venous thrombosis. Int Angiol. 2003;22:393-400.
  29. Brandjes DP, Büller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet. 1997 15;349:759-62.
  30. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, Tormene D, Mosena L, Pagnan A, Girolami A. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2004;141:249-56.
  31. Kakkos SK, Daskalopoulou SS, Daskalopoulos ME, Nicolaides AN, Geroulakos G. Review on the value of graduated elastic compression stockings after deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2006;96:441-5.
  32. Watson LI, Armon MP. Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2004;4:CD002783.
  33. Vedantham S. Interventional approaches to acute venous thromboembolism. Semin Respir Crit Care Med. 2008;29:56-65.
  34. Sillesen H, Just S, Jørgensen M, Baekgaard N. Catheter directed thrombolysis for treatment of ilio-femoral deep venous thrombosis is durable, preserves venous valve function and may prevent chronic venous insufficiency. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005;30:556-62.
  35. Plate G, Eklöf B, Norgren L, Ohlin P, Dahlström JA. Venous thrombectomy for iliofemoral vein thrombosis--10-year results of a prospective randomised study. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1997;14:367-74.
  36. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, Page Y, Tardy B, Girard P, Laporte S, Faivre R, Charbonnier B, Barral FG, Huet Y, Simonneau G. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep vein thrombosis. Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group. N Engl J Med; 338: 409–15.
  37. Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P, Folsom AR.  Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med. 2004;117:19-25.
  38. Baglin T. Unprovoked deep vein thrombosis should be treated with long-term anticoagulation--no. J Thromb Haemost. 2007;5:2336-9.
  39. Whitlatch NL, Ortel TL. Thrombophilias: when should we test and how does it help? Semin Respir Crit Care Med. 2008;29:25-39.
  40. Kearon C. Indefinite anticoagulation after a first episode of unprovoked venous thromboembolism: yes. J Thromb Haemost. 2007;5:2330-5.
  41. Linkins LA, Choi PT, Douketis JD.  Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139:893-900.
  42. Palareti G, Cosmi B, Legnani C. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulant therapy. Curr Opin Pulm Med. 2007;13:393-7.
  43. Savory L, Harper P, Ockelford P. Posttreatment ultrasound-detected residual venous thrombosis: a risk factor for recurrent venous thromboembolism and mortality. Curr Opin Pulm Med. 2007;13:403-8.
  44. Murin S, Romano PS, White RH. Comparison of outcomes after hospitalization for deep venous thrombosis or pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2002;88:407-14.
  45. Ost D, Tepper J, Mihara H, Lander O, Heinzer R, Fein A. Duration of anticoagulation following venous thromboembolism: a meta-analysis. JAMA. 2005;294:706-15.
  46. Streiff MB, Segal JB, Tamariz LJ, Jenckes MW, Bolger DT, Eng J, Krishnan JA, Bass EB Duration of vitamin K antagonist therapy for venous thromboembolism: a systematic review of the literature. Am J Hematol. 2006;81:684-91.
  47. Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ, Routledge PA, Shetty HG, Williamson IJ. Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ. 2007;334:674.
  48. Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006;367:404-11.
  49. Othieno R, Abu Affan M, Okpo E. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;3:CD003076.
  50. Pinede L, Ninet J, Duhaut P, Chabaud S, Demolombe-Rague S, Durieu I, Nony P, Sanson C, Boissel JP; Investigators of the "Durée Optimale du Traitement AntiVitamines K" (DOTAVK) Study. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis. Circulation. 2001;103:2453-60.
  51. Macdonald PS, Kahn SR, Miller N, Obrand D. Short-term natural history of isolated gastrocnemius and soleal vein thrombosis. J Vasc Surg. 2003;37:523-7. 
  52. Gillet JL. Perrin MR, Allaert FA. Short-term and mid-term outcome of isolated symptomatic muscular calf vein thrombosis. J Vasc Surg. 2007;46:513-9.
  53. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al.   Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008133:454S-545.
  54. Brose KM, Lee AY. Cancer-associated thrombosis: prevention and treatment. Curr Oncol. 2008;15:S58-67.
  55. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, Marchiori A, Sabbion P, Prins MH, Noventa F, Girolami A. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002;100:3484-8.
  56. Rondina MT, Pendleton RC, Wheeler M, Rodgers GM. The treatment of venous thromboembolism in special populations. Thromb Res. 2007;119:391-402.
  57. James AH. Prevention and management of venous thromboembolism in pregnancy. Am J Med. 2007;120:S26-34.
  58. Gross PL, Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:380-6.
  59. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH, Raskob G, Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW; Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2004;140:867-73.
  60. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH, Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW; Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med. 2003;349:1695-702.
  61. van Gogh Investigators, Buller HR, Cohen AT, Davidson B, Decousus H, Gallus AS, Gent M, Pillion G, Piovella F, Prins MH, Raskob GE. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med. 2007;357:1094-104.
  62. van Gogh Investigators, Buller HR, Cohen AT, Davidson B, Decousus H, Gallus AS, Gent M, Pillion G, Piovella F, Prins MH, Raskob GE. Extended prophylaxis of venous thromboembolism with idraparinux. N Engl J Med. 2007;357:1105-12.
  63. Lohrmann J, Becker RC. New anticoagulants--the path from discovery to clinical practice.N Engl J Med. 2008;358:2827-9
  64. Stone WM, Tonnessen BH, Money SR. The new anticoagulants. Perspect Vasc Surg Endovasc Ther. 2007;19:332-5.
  65. Hoppensteadt DA, Jeske W, Walenga J, Fareed J. The future of anticoagulation. Semin Respir Crit Care Med. 2008;29:90-9.

Opdateret 27 JAN 2009