Behandling af Acne Vulgaris - 2009
Rationel farmakoterapi nr. 4, 2009
Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.
Af overlæge Michael Heidenheim - Roskilde Sygehus Nord, Dermatologisk Afdeling
Forekomst
Klinisk behandlingskrævende akne findes med en prævalens på 56 % hos drenge og 45 % hos piger i alderen 14-16 år hvor 11 % af samtlige akne tilfælde betegnes som moderat til svær (6)(7)(8)(9). Ubehandlet akne har et forløb på mellem 8-12 år (3)(4)(5).
Patogenese
Den vigtigste årsag til akne beror på androgen produktionen i puberteten. Der er mindst fire patogenetiske mekanismer(10)(11).
- Talgkirtelhyperplasi med seborré
- Hyperkeratinisering af udførelsesgange
- Kolonisering med Propionibacterium acnes.
- Infektion og inflammation.
Kombinationen af talgkirtelhyperplasi og follikulær epidermal hyperproliferation medfører nedsat seborroisk flow med dannelse af mikrokomedoner og forstærket anerob vækst af P.acnes, som fremkalder en inflammatorisk reaktion med fremkomst af papler og pustler og i svære tilfælde cyster til følge.
Medikamina med indhold af binyrebarkhormon, anabolske steroider, lithium og antiepileptika kan fremprovokere akne. Det er derimod kontroversielt, hvorvidt der eksisterer en sammenhæng mellem kost og akne aktivitet.
Klinik og gradsinddeling
Akne er en kronisk hudsygdom. Sygdommen er primært lokaliseret til taglkirtler og deres udførelsesgange. Sekundært følger perifollikulær inflammation. Der findes varianter (acne fulminans, acne conglobata) som adskiller sig klinisk med systemiske symptomer.
Det kliniske billede af akne er ofte polymorft med non-inflammatoriske komedoner (åbne og lukkede), inflammatoriske papler, pustler, noduli, cyster og arvævsdannelse.
Sværhedsgraden af akne bestemmes ud fra forekomsten og fordelingen af non-inflammatoriske versus inflammatoriske komponenter med eller uden arvævsdannelse (Tabel I).
Såvel pigmentforandring som arvævsdannelse kan optræde indenfor alle sværhedsgrader. Risiko for hyperpigmentering er størst blandt mørkfarvede.
| Tabel I: Inddeling af akne typer efter sværhedsgrad. | |||
| Akne sværhedsgrad | Morfologi | Klinik | Sequelae |
| Mild | Komedogen Papulopustuløs |
Non-inflammatorisk Inflammatorisk |
Hypo- eller Hyperpigmentering Arvæv:
|
| Moderat | Papulopustuløs Nodulær < 5 mm |
Inflammatorisk Inflammatorisk |
|
| Svær | Nodulær > 5 mm Cystisk |
Inflammatorisk Inflammatorisk |
|
Behandling
Behandlingsvarigheden er ofte flerårig. Information vedrørende præparatvalg, virkning og mulige bivirkninger er særdeles afgørende for at kunne gennemføre en effektiv behandling.
I praksis skal den behandlende læge være opmærksom på mulige årsager til behandlingssvigt:
- Fejldiagnose (akne versus rosacea)
- Fejlvurdering af akne sværhedsgrad
- Forkert valg af behandlingsmidler
- Monoterapi
- Insufficient antibiotikadosis
- Insufficient behandlingsvarighed
- Urealistiske gensidige forventninger til behandlingseffekten
Behandlingsstrategi
Hovedprincippet i al akne behandling er brug af flerstofsterapi rettet mod talgkirtelhyperplasien, follikelepithelets vækst og differentiering, P.acne koloniseringen og den immunologisk betingede inflammation. Behandlingsalgoritmen sigter ideelt mod alle fire patogene angrebspunkter, således at de enkelte præparaters komedolytiske/keratinolytiske, bakteriostatiske/baktericide og antiinflammatoriske virkning kan udnyttes med synergistisk effekt (Tabel II). Denne strategi afkorter behandlingsforløbet og reducerer risiko for terapisvigt (1). Behandlingen skal tilrettelægges således, at der i alle tilfælde gives lokalbehandling, som initialt kan suppleres med antibiotika, p-piller eller systemisk isotretinoin, som kun kan ordineres af dermatologiske speciallæger.
| Tabel II Aknemidlernes effekt. | ||||
| Komedolytisk Keratinolytisk |
Antimikrobielt | Antiinflammatorisk | ||
| Lokal retinoid | ||||
| Isotretinoin | Isotrex® | ++ | (+) | |
| Adapalen | Redap® | ++ | + | |
| Lokal antibiotika | ||||
| Azelainsyre | Skinoren®, Finacea® | + | + | (+) |
| Clindamycin | Dalacin® | (+) | ++ | + |
| Benzyol peroxid (BPO) | Basiron® | + | +++ | (+) |
| Kombinationspræparater | ||||
| Clindamycin + BPO | Clindoxyl® | + | +++ | ++ |
| Adapalen + BPO | Epiduo® | ++ | ++ | + |
| Systemisk antibiotika | ||||
| Tetracyclin | +++ | ++ | ||
| Tetralysal | +++ | ++ | ||
| Doxyclin | +++ | ++ | ||
| Erythromycin | ++ | + | ||
| Orale antiandrogener | Yasmin®, Mini-P® | +++ | ||
| Systemisk isotretinoin | Accutin® | +++ | +++ | |
| System. glukokortikoid | Prednisolon | +++ | ||
Valg af lokalbehandling
For at opnå optimal effekt skal behandlingen iværksættes så tidligt som muligt ved applikation på hele regionen og ikke blot på de enkelte læsioner
Lokal retinoider omfatter lokal isotretinoin (Isotrex®) og adapalen (Redap®) som begge er A-vitaminsyre derivater, som anvendes som førstevalgspræparat til behandling af komedogen og moderat papulo-pustuløs akne. Virkningsmåden antages at være nedsat mikrokomedon dannelse. Det foretrækkes også som førstevalgs præparater til vedligeholdelsesbehandling (16).
Ved inflammatoriske læsioner skal præparterne kombineres med lokal eller systemisk antibiotika. Begge præparater kan give anledning til hudirritation, afskalning, øget lysfølsomhed, hyper- og hypopigmentering. Præparaterne er indregistreret til børn > 12 år. Begge præparater er absolut kontraindicerede ved graviditet pga. kendt teratogen effekt.
Isotretinoin (Isotrex®)
Isotretinoin stimulerer celledelingen i epidermis og reducerer intercellulær kohesion i stratum corneum hvorved den follikulære hyperkeratose modvirkes ved accelerering af keratolyse.
Perkutan absorption af isotretinoin fra gelen er ubetydelig, men præparatet bør ikke anvendes samtidig med produkter, der indeholder et stof med afskallende virkning (som benzoylperoxid).
Adapalen (Redap®) har udover den keratinolytiske effekt en antiinflammatorisk effekt. Adapalen findes både som en creme og en gel – det er vigtigt at være opmærksom på, at gelen virker mere udtørrende end cremen.
Lokal antibiotika
Azelainsyre (Skinoren®, Finacea®) er indiceret ved mild akne og som alternativ til kvinder med moderat akne. Præparatet har en svag antibakteriel og minimal antiinflammatorisk samt komedolytisk effekt. Desuden kan præparatet mindske postinflammatorisk hyperpigmentering. Data for sikkerheden hos gravide er sparsomme, men det anses for sikkert. Bivirkninger ses i form af rødme, irritation, tør hud, stikken og brænden. Sjældent ses misfarvning af huden, hypopigmentering og kontakteksem. Præparatet egner sig særligt til patienter, som er intolerante for lokal retinoider, og kan anvendes i sommerhalvåret da lyssensibilitet ikke forekommer (17).
Benzyol peroxid (BPO) anvendes på grund af præparatets forholdsvis stærke antibakterielle effekt og ringe tendens til udvikling af resistens (18) (19).
BPO virker desuden sebostatisk, anti-inflammatorisk og let keratolytisk over for komedoner i samtlige udviklingsstadier. BPO forhandles som enkelt præparat (Basiron®) eller som kombinationspræparat (Clindoxyl og Epiduo). Anvendes som alternativ førstevalgs præparat ved mild til moderat akne med applikation 1-2 x dagligt. BPO anvendes rutinemæssigt sammen med systemisk antibiotika for at reducere resistensudvikling (20).
En del patienter vil i de første uger få forbigående erytem, kontaktdermatit og afskalning. Afblegning og misfarvning af hår og tekstiler må forventes. Forsigtighed ved lysudsættelse anbefales.
Præparatet er ikke undersøgt hos børn < 12 år.
Clindamycin (Dalacin® kutanopløsning) har bakteriostatisk virkning over for grampositive aerobe bakterier og en lang række anaerobe bakterier som P. acnes. På grund af risiko for udvikling af resistente bakterier, bør præparatet generelt ikke anvendes som monoterapi og kun anvendes ved moderat til svær inflammatorisk akne i så kort tid som muligt (16). Så snart der ses bedring, bør clindamycin seponeres. Kombinationsbehandling med BPO eller lokal retinoid bør altid foretrækkes. Kombinationsbehandling nedsætter risiko for resistensudvikling. Erfaring med behandling af børn er utilstrækkelig. Præparatet anses for at være sikkert til gravide under hele graviditeten. Bivirkninger er tør hud, kløe, irritation, fedtet hud og kontakteksem.
Kombinationspræparater
Epiduo er et præparat som indeholder adapalen 0,1 % og BPO 2,5 %. Epiduo®virker signifikant bedre på aknelæsioner end dets to bestanddele adapalen og BPO hver for sig. Præparatet kan anvendes som langtidsbehandling, men med forsigtighed til patienter med atopisk eksem. Overdreven udsættelse for sollys eller UV-stråling bør undgås. Bør ikke anvendes under graviditet, men kan anvendes under amning (21)(22)(23).
Clindoxyl® indeholder clindamycin og BPO.
Clindoxyl kombinerer let keratolytiske og antibakterielle egenskaber, som gør det effektivt, specielt over for inflammerede læsioner ved let til moderat akne.
Effekten på komedoner er bedre end ved monoterapi med clindamycin, men ikke end monoterapi med BPO.
Bivirkninger er lokale og forekommer med stort set samme frekvens som ved brug af de enkelte præparater. Clindoxyl bør anvendes med forsigtighed til patienter med regional enteritis, colitis ulcerosa og antibiotikarelateret colitis i anamnesen. Pga. risikoen for resistens bør Clindoxyl ikke anvendes uafbrudt i mere end 12 uger (21)(24).
Systemisk behandling af akne omfatter
- Antibiotika (tetracykliner, makrolider og sulfamethoxazol/trimetroprim).
- P-piller.
- Systemisk isotretinoin (udskrives kun af dermatologer).
- Dapson.
- Prednisolon.
Systemiske antibiotika
Indikationen for behandling med systemisk antibiotika er moderat til svær akne. De forskellige antibiotika reducerer antallet af P. acnes og Staphylococcus epidermidis. Desuden har stofferne en antiinflammatorisk virkning (25).
Det er vigtigt at anvende en tilstrækkelig høj dosis i 3-6 mdr.
- Tetracyklin 500 mg × 2 dgl.
- Doxycyklin 100 mg dgl.
- Lymecyklin 150-300 mg dgl.
- Erytromycin 500 mg × 2 dgl.
- Trimetroprim 300 mg × 2 dgl.
Aktuelt er der gennemført flere studier med lav-dosis antibiotika (40 mg tetracyclin og 20 mg doxycyklin dgl). hvor disse præparaters anti-inflammatoriske effekt benyttes uden samtidig aktivering af den anti-biotiske effekt. Risiko for resistensudvikling anses under disse omstændigheder for ringe. Præparaterne forventes i handel i Danmark i løbet af næste år (26).
Brug af systemisk antibiotika skal kombineres med et lokalbehandlingsmiddel med et andet angrebspunkt i patogenesen (Tabel III). BPO bør således altid tilføjes, hvis systemisk antibiotika gives længere end to måneder. Antibiotikapræparatet udtrappes, så snart der ikke længere ses nye inflammatoriske elementer, og der fortsættes med lokalbehandlingsmidlet. Såfremt fornyet antibiotisk behandling er indiceret – skal denne forudgås af en uges BPO.
Tetracycliner er førstevalg ved moderat inflammatorisk akne. Tetracykliner giver anledning til hurtig resistensudvikling overfor forskellige antibiotikagrupper, men foretrækkes fremfor makrolider som i højere grad er forbundet med resistensudvikling. Lymecyklin og doxycyklin giver et hurtigere klinisk respons end de gamle tetracykliner. Til gengæld er de dyrere. Husk at søge enkelttilskud til patienten. Biotilgængeligheden af tetracyclin nedsættes ved samtidig indtagelse af især mælkeprodukter og jern pga. kelatdannelse. Doxycyclin- og lymecyklinoptagelsen påvirkes ikke i samme grad (27)(28).
Kontraindikationer omfatter graviditet, nyre- og leverinsufficiens, samtidig behandling med orale retinoider (acitretin og isotretinoin) og børn < 12 år grundet risiko for permanente misfarvninger af tænderne og påvirket knoglevækst.
Bivirkninger. Alle tetracykliner kan være fotosensibiliserende, og der er risiko for udvikling af diarré og vaginal candidiasis under behandlingen. Makroliderne give ofte mavesmerter, som kan begrænses ved samtidig fødeindtagelse.
| Tabel III. Behandling af akne | |
| Mild akne: | |
| Komedogen |
Vedligeholdelse: Lokal retinoid |
| Papulopustuløs |
Vedligeholdelse: Lokal retinoid +/- benzyolperoxid |
| Moderat akne: | |
| Papulopustuløs |
Alternativ for kvinder: Oral antiandrogen + lokal retinoid eller azelainsyre + /- lokal antibiotikum. Vedligeholdelse: Lokal retinoid +/- benzyolperoxid |
| Nodulær <5 mm 1) |
Alternativ for kvinder: Oral antiandrogen +/- lokal retinoid +/- systemisk antibiotikum +/- alternativt lokal antibiotikum Vedligeholdelse: Lokal retinoid +/- benzyolperoxid |
| Svær akne: | |
| Nodulær >5 mm Cystisk |
Alternativ for kvinder: Højdosis oral antiandrogen + lokal retinoid +/- alternativt lokal antibiotikum Vedligeholdelse: Lokal retinoid +/- benzyolperoxid |
Hormonbehandling
Kvinder kan behandles med anti-androgene P-piller som nedsætter den seborrhoiske aktivitet.
Til mild og moderat akne vælges f.eks. Diane Mite, som hæmning af testosteron og dihydrotestosteron eller Yasmin, som reducerer androgensyntesen.
Til moderat akne anbefales f.eks. Cilest eller Microgyn, Harmonet og Desorelle.
Systemisk isotretinoin (Accutin)
Svære tilfælde af nodulær cystisk akne eller cikatriciel akne kræver behandling med systemisk A-vitaminsyre, som påvirker alle patogenetiske aknemekanismer. Behandlingen ordineres af dermatologer med krav om månedlige blodprøvekontroller (kolesterol, triglycerid og levertal) overholdelse af kontraindikationer og sikker antikonception til kvinder.
Præparatet doseres sædvanligvis med 20-40 mg dagligt til en totaldosis på 120 mg/kg. Behandlingsvarigheden strækker sig fra 3-6 mdr. I løbet af den første behandlingsmåned kan der ses opblussen af akne aktiviteten og markante bivirkninger i form af tørre slimhinder og hud. Hovedpine, depression, muskel- og ledsmerter kan optræde i en sådan grad at seponering bliver nødvendig.
Præparatet er teratogent, hvorfor antikonception under og mindst 4 uger efter ophørt behandling er påkrævet (33).
Ved inflammatorisk akne kan behandlingen suppleres med antibiotika – fraset tetracycliner, som er kontraindiceret pga. risiko for forhøjet intrakranialt tryk.
Ved udtalt inflammatorisk aktivitet kan 3-stofbehandling med prednisolon, isotretinoin og antibiotika være indiceret. Dette gælder særligt i tilfælde af acne fulminans.
Sideløbende lokalbehandlingen med benzyolperoxid anbefales og bør fortsætte som vedligeholdelses behandling efter afsluttet systemisk terapi.
Dapson
Benyttes i udvalgte tilfælde af inflammatorisk akne, der ikke har responderet på systemisk isotretinoin, eller hvor bivirkninger umuliggør denne behandling. Blodprøvekontrol er nødvendigt pga. risiko for methæmoglobinæmi samt lever- og nyrepåvirkning. Præparatet er kontraindiceret ved glucose-6-phosfatdehydrogenasemangel og ved allergi over for sulfa, da der ses krydsreaktion hermed. Bør ikke anvendes til gravide og ammende.
Andre behandlinger
En evidensbaseret opgørelse af akne og laser, lys og fotodynamisk terapi (PDT) viste bedst effekt på kort sigt på inflammatorisk akne ved behandling med PDT (34). Behandlingen har bivirkninger i form af smerter og sår. På nuværende tidspunkt berettiger optiske behandlingers effekt ikke til, at de vælges som førstevalgsbehandling, men behandlingernes lovende effekt bør undersøges yderligere – specielt mht. langtidsvirkning
Råd og vejledning
- Behandlingsvalg træffes ud fra sværhedsgraden af akne
- Kombinationsbehandling skal foretrækkes for at mindske risikoen for resistensudvikling under antibiotikabehandling.
- Antibiotikadosis og behandlingslængden skal være tilstrækkelig.
- Afstem de gensidige forventninger til behandlingsresultatet
- Tæt opfølgning af behandlingsforløbet er særlig vigtig i starten af behandlingsforløbet.
- Patienter med arvævsdannende akne, cystisk akne, acne conglobata og acne fulminans samt mørklødede patienter der ikke responderer på igangsat behandling, bør alle henvises til dermatologiske speciallæger med henblik på systemisk behandling med isotretinoin.
Gravide
- Lokalbehandling med clindamycin, BPO og azelainsyre kan anvendes under hele graviditeten til behandling af akne. I anden og tredje trimester kan systemisk behandling med erythromycin anvendes.
- Lokal og systemisk behandling med retinoider, p-piller og tetracycliner er kontraindiceret under hele graviditeten
Referencer:
- Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ, et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul ; 49:1-37.
- Zaenglein AL, Thiboutot DM. Expert committee recommendations for acne management. Pediatrics. 2006;118:1188-99.
- Niemeier V, Kupfer J, Gieler U. Acne vulgaris--psychosomatic aspects. J Dtsch Dermatol Ges. 2006;4:1027-36.
- Tan JKL. Psychosocial impact of acne vulgaris: evaluating the evidence. Skin Therapy Lett. 9:1-3, 9.
- Dréno B. Assessing quality of life in patients with acne vulgaris: implications for treatment. Am J Clin Dermatol. 2006 ;7:99-106.
- Smithard A, Glazebrook C, Williams HC. Acne prevalence, knowledge about acne and psychological morbidity in mid-adolescence: a community-based study. Br J Dermatol. 2001; 145:274-9.
- Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138:1584-90.
- Goulden V, Stables GI, Cunliffe WJ. Prevalence of facial acne in adults. J Am Acad Dermatol. 1999;4:577-80.
- Collier CN, Harper JC, Cafardi JA, Cantrell WC, Wang W, Foster KW, et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol. 2008;58:56-9.
- Zouboulis CC, Eady A, Philpott M, Goldsmith LA, Orfanos C, Cunliffe WC, et al. What is the pathogenesis of acne? Exp Dermatol. 2005;14:143-52.
- Jeremy AHT, Holland DB, Roberts SG, Thomson KF, Cunliffe WJ. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest Dermatol. 2003;121:20-7.
- Cibula D, Hill M, Vohradnikova O, Kuzel D, Fanta M, Zivny J. The role of androgens in determining acne severity in adult women. Br J Dermatol. 2000;143:399-404.
- Adebamowo CA, Spiegelman D, Danby FW, Frazier AL, Willett WC, Holmes MD. High school dietary dairy intake and teenage acne. J Am Acad Dermatol. 2005;52:207-14.
- Melnik B. Milk consumption: aggravating factor of acne and promoter of chronic diseases of Western societies [Internet]. J Dtsch Dermatol Ges. 2009; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19243483
- Hello M, Prey S, Léauté-Labrèze C, Khammari A, Dreno B, Stalder J, et al. Infantile acne: a retrospective study of 16 cases. Pediatr Dermatol. 2008;25:434-8.
- Thielitz A, Gollnick H. Topical retinoids in acne vulgaris: update on efficacy and safety. Am J Clin Dermatol. 2008;9:369-81.
- Graupe K, Cunliffe WJ, Gollnick HP, Zaumseil RP. Efficacy and safety of topical azelaic acid (20 percent cream): an overview of results from European clinical trials and experimental reports. Cutis. 1996;57:20-35.
- Tanghetti E. The evolution of benzoyl peroxide therapy. Cutis. 2008;82:5-11.
- Mills OH, Kligman AM, Pochi P, Comite H. Comparing 2.5%, 5%, and 10% benzoyl peroxide on inflammatory acne vulgaris. Int J Dermatol. 1986;25:664-7.
- Draelos ZD. Improving compliance in acne treatment: benzoyl peroxide considerations. Cutis. 2008;82:17-20.
- Leyden JJ. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2003;49:200-10.
- Loesche C, Pernin C, Poncet M. Adapalene 0.1% and benzoyl peroxide 2.5% as a fixed-dose combination gel is as well tolerated as the individual components alone in terms of cumulative irritancy. Eur J Dermatol. 2008;18:524-6.
- Thiboutot DM, Gollnick HP. Treatment considerations for inflammatory acne: clinical evidence for adapalene 0.1% in combination therapies. J Drugs Dermatol. 2006;5:785-94.
- Tan JKL. Clindoxyl gel for the treatment of acne vulgaris. Skin Therapy Lett. 2002;7:1-2.
- Del Rosso JQ. Selection of therapy for acne vulgaris: balancing concerns about antibiotic resistance. Cutis. 2008;82:12-6.
- Toossi P, Farshchian M, Malekzad F, Mohtasham N, Kimyai-Asadi A. Subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of moderate facial acne. J Drugs Dermatol. 2008;7:1149-52.
- Simonart T, Dramaix M, De Maertelaer V. Efficacy of tetracyclines in the treatment of acne vulgaris: a review. Br J Dermatol. 2008;158:208-16.
- Norris JF, Hughes BR, Basey AJ, Cunliffe WJ. A comparison of the effectiveness of topical tetracycline, benzoyl-peroxide gel and oral oxytetracycline in the treatment of acne. Clin Exp Dermatol. 1991;16:31-3.
- Rafiei R, Yaghoobi R. Azithromycin versus tetracycline in the treatment of acne vulgaris. J Dermatolog Treat. 2006;17:217-21.
- Kimball AB. Advances in the treatment of acne. J Reprod Med. 2008;53:742-52.
- Tan JKL. New developments in hormonal therapy for acne. Skin Therapy Lett. 2007;12:1-3.
- Heymann WR. Oral contraceptives for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2007; 56:1056-7.
- Cunliffe WJ, van de Kerkhof PC, Caputo R, Cavicchini S, Cooper A, Fyrand OL, et al. Roaccutane treatment guidelines: results of an international survey. Dermatology. 1997;194:351-7.
- Taub AF. A comparison of intense pulsed light, combination radiofrequency and intense pulsed light, and blue light in photodynamic therapy for acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2007;6:1010-6.
- Hamilton FL, Car J, Lyons C, Car M, Layton A, Majeed A. Laser and other light therapies for the treatment of acne vulgaris: systematic review [Internet]. Br J Dermatol. 2009;Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19239470