Antipsykotika og graviditet - hvilke præparater kan anvendes?

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Af Jette Østergaard Rathe­, Signe Albertsen­, Poul Videbech­­ og Per Damkier­
Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitets Hospital
Psykiatrisk Center Glostrup

SPØRGSMÅL

En kvinde med diagnosen skizofreni planlægger graviditet. Hun er derfor skiftet fra aripiprazol (Abilify) til olanzapin. Hun har dog udviklet galaktoré ved behandling med olanzapin. Psykiateren efterspørger information om andre typer antipsykotika, der kan anvendes under graviditet?

SVAR

For kvinden med galaktorégener i denne sygehistorie kan quetiapin anbefales, da det sikkerhedsmæssigt er sidestillet med olanzapin og har den fordel, at galaktoré er en sjælden bivirkning. Dette skal dog afvejes i den kliniske situation mod den noget svagere antipsykotiske og mere udtalte sedative effekt af quetiapin.

Generelt om antipsykotika til gravide

Behandling med antipsykotika til gravide bør foregå i samarbejde med en speciallæge i psykiatri. Bl.a. pga. psykosens potentielle farlighed for mor og foster vil det oftest være nødvendigt at behandle medicinsk. Således kan andre faktorer end mængden af sikkerhedsdata spille en væsentlig rolle i behandlingsvalget. Der kan være individuelt behandlingsrespons og uhensigtsmæssig metabolisk bivirkningsprofil. Nedenstående anbefalinger afspejles i Dansk Psykiatrisk Selskabs guideline »Anvendelse af psykofarmaka ved graviditet og amning − kliniske retningslinjer«, som udkom oktober 2014 (1), samt et nyere systematisk review (2).

Galaktoré

Galaktoré er registreret som en almindelig bivirkning ved perfenazin (forekommer hos mellem 1 og 10 % af behandlede patienter). For de øvrige antipsykotika er galaktoré mindre hyppigt; for olanzapin og risperidon er det registreret som en ikke almindelig bivirkning (forekommer hos mellem 0,001 og 0,01 %), for quetiapin er det registreret som en sjælden bivirkning (forekommer hos mellem 0,0001 og 0,001 %), og for aripiprazol er galaktoré ikke registreret som en bivirkning.

Data for anvendelse af antipsykotiske lægemidler under graviditet

Sammenfattende findes der nu ganske mange data for brug af olanzapin og quetiapin under graviditet uden tegn på overhyppighed af medfødte misdannelser (3). Datamængden for ri-speridon og perfenazin er væsentligt mindre, og for andre psykofarmaka vurderes data som utilstrækkelige til at kunne danne grundlag for et meningsfyldt risikoestimat (tabel 1).

Et systematisk review fra 2015 belyser graviditeter eksponereret for 2. generationsantipsykotika (olanzapin, quetiapin, risperidon og aripiprazol) i første trimester og risikoen for medfødte misdannelser. Akkumulerede data for olanzapin viste 1.090 første trimester-eksponerede graviditeter med 38 misdannelser, hvilket resulterede i en misdannelserate på 3,5%, svarende til misdannelsesraten i baggrundsbefolkningen på 3,5% (1). De tilsvarende tal for quetiapin, risperidon og aripiprazol var henholdsvis 16/443 (3,6%) 22/432 (5,1%) og 5/100 (5,0%). Forfatterne konkluderede, at behandling med olanzapin i første trimester tilsyneladende ikke er forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser. Data for 2. generationsantipsykotika er øget siden dette systematiske review og udarbejdelsen af guidelinen fra Dansk Psykiatrisk Selskab. Der foreligger nu yderligere 442 første-trimester eksponerede graviditeter for olanzapin, 1.542 for quetiapin, 288 for risperidon og 103 for aripiprazol. Et finsk prospektivt kohortestudie (kun tilgængeligt som abstract) viste ingen sammenhæng mellem eksponering af hhv. quetiapin (n=986), risperidon (n=176) og aripiprazol (n=72) og udvikling af svære misdannelser, når der blev justeret for moderens psykiatriske sygdom (4). Derimod fandt forfatterne i dette studie en marginalt øget justeret risiko for misdannelser for olanzapin-eksponerede (n=276) sammenlignet med ikke-eksponerede første-trimester graviditeter (OR 2,3, 95% CI: 1,5-3,5). Det andet studie var et Canadisk »high dimensional, propensity matched« popula-tionsbaseret kohortestudie (5). Der var 1.209 første-trimester antipsykotika-eksponerede graviditeter, quetiapin (n=556), olanzapin (n=166) og risperidon (n=112). Studiet viste i den matchede kohorte en justeret relativ risiko på 1,2 (95%CI: 0,75-1,9) for medfødte misdannelser sammenlignet med ikke-brugere af disse antipsykotika. Der foreligger ikke stratificerede analyser for de enkelte psykofarmaka. For aripiprazol foreligger der yderligere 31 graviditeter i det svenske fødselsregister, hvoraf et barn blev født med misdannelse (en læbeganespalte), og udfaldet var således som forventet for baggrundsbefolkningen (6). Risikoestimatet for aripiprazol er fortsat upræcist på grund af en lille mængde data.

For det tidligere anbefalede 1. generationsantipsykotikum perfenazin er der data for ca. 500 eksponerede gravide, primært i første trimester, der ikke tyder på en væsentligt øget risiko for medfødte misdannelser. Det vil dog generelt være mindre hensigtsmæssigt at anvende perfenazin, dels pga. bivirkninger, og dels da der er bedre data for olanzapin og quetiapin. Perfenazin markedsføres ikke længere i Danmark, men kan fås på udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen.

Baseret på disse sikkerhedsdata fra gravide, de nyeste videnskabelige artikler og de kliniske retningslinjer fra Dansk Psykiatrisk Selskab betragtes olanzapin (omkring 1.500 eksponerede) og quetiapin (omkring 2.000 eksponerede) som førstevalg af antipsykotisk lægemiddel under graviditet. Hvad angår risperidon og perfenazin med henholdsvis omkring 700 og cirka 500 eksponerede graviditeter uden overhyppighed af misdannelser, må disse sikkerhedsmæssigt betragtes som ligeværdige; imidlertid tillader datamængden ikke helt, at man kan udelukke en lille øget risiko for misdannelser. Alle andre præparater end de nævnte bør principielt undgås, da datamængden er utilstrækkelig til et meningsfyldt risikoestimat.

Depotbehandling

Depotbehandling anbefales som udgangspunkt ikke under graviditet. Efter injektion af et depotpræparat frigives aktivstoffet kontinuerligt til det systemiske kredsløb. Det vil derfor ikke være muligt at gennemføre en hurtig dosisjustering, f.eks. ved behov for dosisreduktion. Ligeledes vil der gå længere tid efter en dosisjustering, før plasmakoncentrationen kommer i steady state og en evaluering (TDM) af plasmakoncentrationen kan udføres.

Korrespondance

Per Damkier, pdamkier@health.sdu.dk 

Litteraturreferencer

1. Anvendelse af psykofarmaka ved graviditet og amning – kliniske retningsliner. www.dpsnet.dk/wp-content/uploads/2014/12/anvendelse_af_psykofarmaka_okt_2014.pdf (citeret 2015-08-28)
2. Chisolm MS, Payne JL. Management of psychotropic drugs during pregnancy. BMJ. 2016 Jan 20;532:h5918. doi: 10.1136/bmj.h5918
3. Ennis ZN, Damkier P. Pregnancy Exposure to Olanzapine, Quetiapine, Risperidone, Aripiprazoleand Risk of Congenital Malformations. A Systematic Review. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014 Dec 23.
4. Ellfolk MA et al. The Drugs and Pregnancy Group. First trimester use of second generation
antipsychotics and major malformations. Reproductive Toxicology (57) Nov 2015;212
5. Vigod SN et al. Antipsychotic drug use in pregnancy: high dimensional, propensity matched, population based cohort study. BMJ 2015;350:h2298
6. Aripiprazol. Janus, Läkemedel och fosterskada. (cited 2015-11-23), http://www.janusinfo.se