Priligy (30 mg eller 60 mg dapoxetin)

Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel

SSRI til behandling af præmatur ejakulation

Konklusion

Priligy indeholder dapoxetin, en selektiv serotonin genoptagshæmmer (SSRI), og er godkendt til behandling af præmatur ejakulation. Priligy indtages 1-3 timer før samleje med en maksimal dosering på én tablet dagligt.

Kliniske studier har vist, at dapoxetin øger den intravaginale ejakulations latenstid (IELT) med gennemsnitsligt 3-4 minutter, hvilket svarer til en 2,5-3 gange øgning. Det vurderes, at øgningen skal være firefold eller mere for at være klinisk relevant. Til sammenligning øgede placebo IELT med omkring 1,6 fold. Dapoxetin øgede også det patientvurderede behandlingsresultat. Der er ikke udført randomiserede, kontrollerede langtidsstudier, hvor både IELT og den patientvurderede tilfredshed fastsættes. Patienter behandlet med dapoxetin rapporterede en større hyppighed af bivirkninger i forhold til placebo, og dapoxetin bør ikke anvendes i kombination med alkohol og øvrige rusmidler, da risikoen for neurokognitive og –kardiogene bivirkninger øges.

IRF vurderer, at Priligy kun bør anvendes, når øvrige behandlingsmuligheder, herunder kognitiv terapi, adfærdsmetoder samt off-label brug af lokalanalgetika og øvrige SSRI’er, er udtømte. Dapoxetins effekt i forhold til placebo er beskeden, bivirkninger er hyppige og behandlingen er meget dyr. Yderligere har et enkelt, mindre studie vist en bedre effekt med paroxetin i forhold til dapoxetin, hvorfor yderligere komparative kliniske studier efterlyses.

Priligy blev markedsført d. 26. maj, og der kan på nuværende tidspunkt søges om enkelttilskud.

Baggrund

Præmatur ejakulation betegnes ofte som den hyppigste seksuelle dysfunktion hos mænd med en estimeret prævalens på mellem 20 og 30% (1,2). Præmatur ejakulation fører til bekymringer og nedsat livskvalitet, og har en negativ indflydelse på interpersonelle forhold (1). Ejakulationen involverer koordinationen mellem det sympatiske og parasympatiske system, og det formodes, at serotonin udøver en generel inhibitorisk kontrol over ejakulationsprocessen (3).

Tidligere er præmatur ejakulation blevet behandlet med kognitiv terapi, adfærdsmetoder (fx stop/start teknikken) samt off-label brug af prilocain/lidocain gel eller spray, tramadol, phosphodiesterase-5 hæmmere og SSRI’er (3). Således er bivirkninger ved SSRI’erne, som anorgasme eller forsinket ejakulation, i overensstemmelse med hypotesen omkring serotonins inhibitoriske kontrol over ejakulationsprocessen.

Selvom præmatur ejakulation er et hyppigt problem søger de færreste lægelig hjælp (9%) og de der gør, er oftest ikke tilfredse med behandlingsresultatet (91,5%) (2).

Dapoxetin blev oprindeligt udviklet til behandling af smerte, overvægt og depression, men pga. dets hurtige absorption (peak plasmaniveau efter omkring 1 time) samt hurtige elimination (halveringstid 1,4 time) blev lægemidlet i stedet udviklet til behandling af præmatur ejakulation p.n. (4,5). Til sammenligning er peak plasmanivauer for fluoxetin, paroxetin og sertralin mellem 4 og 6 timer, mens halveringstiden for henholdsvis paroxetin og sertralin er omkring 1 dag og 2 dage for fluoxetin (6).

I Sverige har Priligy har været godkendt til behandling af præmatur ejakulation siden 2009, og siden er Priligy blevet godkendt i de øvrige medlemslande på trods af protester fra en række lande, heriblandt Storbritannien, da de ikke vurderede, at styrken med 60 mg havde et favorabelt benefit/risk-forhold (7). Behandlingen er godkendt til voksne mænd fra 18-64 år, der opfylder alle af følgende kriterier: En intravaginal ejakulation latenstid (IELT) på mindre end 2 minutter, sædafgang ved minimal seksuel stimulering, markant personlig belastning for begge parter, nedsat kontrol over sædafgang, for tidlig sædafgang ved de fleste forsøg på samleje i de seneste 6 måneder.
 
I 2005 blev den amerikanske registreringsansøgning afvist (8) og der foreligger endnu ikke en amerikansk godkendelse.

Effekt

Fire fase III studier med varigheder på 9-24 uger, der undersøgte effekten samt sikkerheden ved brug af dapoxetin 30 eller 60 mg p.n. i forhold til placebo, ligger til grund for den europæiske godkendelse af Priligy (se tabel 1, (7)).

Desuden er der foretaget et 9-ugers studie, der undersøgte eventuelle abstinenssymptomer efter behandling med enten 60 mg p.n. eller 60 mg én gang gang dagligt samt et 9-måneders ublindet opfølgningsstudie (9).

Inklusionskriterierne var baseret på DSM-IV-TR med tilføjelse af en intravaginal ejakulation latenstid (IELT) ≤ 2 minutter i mindst 75% af samlejer (IELT indgik ikke som et inklusionskriterium i Kaufman et al. 2009). Eksklusionskriterier omfattede tidligere somatisk og psykisk sygdom (fremgår ikke klart i hvilken sværhedsgrad dette var gældende), ukontrolleret hypertension eller hjertelidelser, medicinske komplikationer til præmatur ejakulation m.v. (se de enkelte studier for detajler). Alkoholindtagelse blev begrænset til 2 genstande per dag.

Intravaginal ejakulation latenstid (IELT) var et primært effektmål i størstedelen af studierne. I disse øgedes IELT signifikant og konsistent med både dapoxetin 30 og 60 mg i forhold til placebo om end der kun var et 5-10% øget respons ved 60 mg i forhold til 30 mg dapoxetin (se tabel 1). En firefolds øgning i IELT er blevet foreslået som det mindste kliniske relevante øgning (McMahon 2012).

I studierne indgik også en række patientvurderinger, herunder ændringen i Clinical Global Impression (CGI), som et valideret værktøj til at bestemme den overordnede patientvurderede ændring i tilstanden før og efter behandlingen (syvtrins skala fra -3 (meget dårligere) til +3 (meget bedre)) (se tabel 1).

Tabel 1: Oversigt over kliniske studier med intravaginal ejakulation latenstid samt den patientvurderende ændring i ”clinical global impression” skala.

 ^#Ved studiets afslutning, ­Patienter der angiver ”bedre” (+2) eller ”meget bedre” (+3) på skalaen. ^§p < 0,0001 versus 30 mg dapoxetin.CGI: Clinical Global Impression; RCT: Randomiseret, kontrolleret forsøg; SE: Standard error: SD: Standard deviation; DPX: Dapoxetin; PBO: Placebo; IR: Ikke-rapporteret. Der er ikke konsensus omkring hvorvidt ændringer i IELT skal angives som det aritmetiske gennemsnit (gennemsnit af de summerede målepunkter) eller som det geometriske gennemsnit (gennemsnit af de log transformerede målepunkter). Det geometriske gennemsnit giver generelt et mere konservativt resultat, der ikke i så høj grad påvirkes af yderpunkter, hvorfor det betegnes som mere repræsentativt (13).

I en integreret analyse af de kliniske studier blev frafaldsprocenten opgjort til 30%, hvoraf hovedparten afbrød behandlingen pga. manglende effekten og personlige årsager (14). I forlængelse af dette, viste en rapport om brugen af dapoxetin, at 90% af de patienter med livslang præmatur ejakulation, som startede behandlingen, afbrød denne efter  1 års behandling fordi behandlingen ikke indfriede forventningerne dertil (24%), prisen (22%), bivirkninger (20%), mistet interesse i sex (20%) og ingen effekt (14%) (15).

    

Udover de kliniske forsøg nævnt i tabel 1, er der også udført et klinisk studie, der sammenlignede effekten af dapoxetin 60 mg én gang dagligt, paroxetin 20 mg én gang dagligt og placebo. I dette studie indgik 340 mænd og efter 12 uger var den gennemsnitlige IELT øget fra 38, 31 og 34 sekunder til 179, 370 og 55 sekunder for de førnævnte tre behandlingsgrupper (p ≤ 0.01 for begge aktive stoffer versus placebo). Desuden øgedes samlejetilfredsheden, og denne var signifikant højere ved paroxetin versus dapoxetin (p = 0,04) (16).  En meta-analyse af alle studier fra 1973 til 2003, der undersøgte behandling af præmatur ejakulation med antidepressiva (43 publikationer med SSRI’er og clomipramin med i alt 1514 patienter om end forsøgsdesignet varierede betragteligt) fandt, at netop paroxetin dagligt var den mest effektive SSRI til behandling af præmatur ejakulation med en gennemsnitlig øgning af IELT på 1492% (35 studier), mens også paroxetin p.n. øgede IELT med omkring 1000% (8 studier). Sertralin, fluoxetin og clomipramin øgede også IELT signifikant i forhold til placebo (17). Således er effekten af mere traditionelle serotonerge stoffer på IELT umiddelbart betydeligt større end de, der er fundet med dapoxetin.

Bivirkninger

Synkope, kendetegnet ved bevidsthedstab og bradykardi eller sinusarrest som følge af en forbigående svigt af hjernens evne til at kontrollere blodtryk og hjerterytme, er rapporteret som en ikke almindelig bivirkning, men anses som den væsentligste bekymring ved lægemidlet, specielt ved 60 mg. Der er rapporteret 5 tilfælde af synkope i et post-marketing studie med 850.000 patienter, og disse var hovedsageligt af kort varighed og spontant forbigående (7). Imidlertid var der et tilfælde med sinus arrest med 28 sekunders asystoli. Således fandt et studie, der gennemgik den kardiovaskulære sikkerhedsprofil af dapoxetin på baggrund af samtlige data fra det kliniske udviklingsprogram fandt at dapoxetin er associeret med vasovagal-medieret synkope (18).  For nyligt blev et stort prospektivt, observationelt 12 ugers studie med 10.028 patienter, der enten modtog dapoxetin eller alternativ behandling publiceret. I dette studie blev der ikke rapportet nogen tilfælde af synkope i dapoxetin gruppen (19). Patienter rådes til at være opmærksomme på eventuel svimmelhed og være forsigtige ved indtagelse af Priligy.

De hyppigst forekommende bivirkninger er kvalme, svimmelhed samt hovedpine. Derudover blev der i de kliniske rapporteret en række almindeligt forekommende bivirkninger såsom rødmen, nasal tilstopning, hypertension, angst, agitation og rastløshed m.fl.

Der er en øget forekomst af bivirkninger med øget dosis. I alt blev bivirkninger rapporteret hos 56,1% i dapoxetin-grupperne versus 35,1% i placebogrupperne i den integrerede analyse af de kliniske forsøg (14). 

Samtlige indrapporterede bivirkninger ved fase III forsøgene kan ses på www.produktresume.dk. Der er indskærpet indberetningspligt for Priligy.

Kontraindikationer

Hjertesygdomme såsom hjerteinsufficiens (NYHA-klasse II-IV), ledningsforstyrrelser (fx AV-blok eller syg sinussyndrom), iskæmisk hjertesygdom, hjerteklapsygdom eller synkope.

Mani eller svær depression.

Moderat og alvorligt nedsat leverfunktion (20).

Interaktioner

Følgende lægemidler må ikke anvendes samtidigt eller i de første 14 dage efter seponering samt i de første 7 dage efter endt behandling:

Monaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere), thioridazin, serotoningenoptagshæmmere (SSRI), serotonin – og noradrenalingenooptagshæmmere (SNRI), tricyckliske antidepressiva (TCA) eller øvrige lægemidler/naturlægemidler med serotonerg virkning (fx L-tryptophan, triptaner, tramadol, linezolid, lithium, perikon).

Samtidig behandling med potente CYP3A4-hæmmere såsom fx ketoconazol og itraconazol, potente CYP2D6-hæmmere samt phosphodiesterase 5-hæmmere (PDE5-hæmmere) m.fl.
Desuden øger samtidig indtagelse af alkohol sværhedsgraden af bivirkningerne, hvorfor alkohol ikke bør indtages ved brug af Priligy (20). Priligy ikke er undersøgt hos patienter med et alkoholforbrug større end 2 genstande per dag (14 genstande per uge).

Øvrige interaktioner kan ses på www.interaktionsdatabasen.dk og www.produktresume.dk.

Pris

Behandlingsprisen for Priligy er betydeligt højere end behandlingen med øvrige SSRI’er (se tabel 2).

Tabel 2: Prissammenligning for Priligy og øvrige SSRI’er (anbefalingerne vedrørende dosisregimet, herunder styrke samt doseringen, p.n. eller dagligt, for disse varierer).

Lægemiddel	Generelt tilskud	Styrke (mg)	Pakning (stk.)	Pris pr pakning	Pris pr tablet
Priligy (dapoxetin)	÷	30 60	3 3	191,70 242,65	63,90 80,88
Paroxetin	+	20	20 100	36,60 54,20	1,83 0,54
Fluoxetin	+	20	30 100	112,15 275,00	3,74 2,75
Sertralin	+	50	30 100	34,10 54,60	1,14 0,55
Clomipramin	+	25	100	100,75	1,01

Priser er gældende 23/6-6/7 2014 og kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk. 

 

Produktresumé

Produktresuméet for Priligy kan findes på www.produktresume.dk.

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk

Referencer

1. Carson C, Gunn K. Premature ejaculation: definition and prevalence. Int J Impot Res 2006 Sep-Oct;18 Suppl 1:S5-13.
2. Porst H, Montorsi F, Rosen RC, Gaynor L, Grupe S, Alexander J. The Premature Ejaculation Prevalence and Attitudes (PEPA) survey: prevalence, comorbidities, and professional help-seeking. Eur Urol 2007 Mar;51(3):816-23; discussion 824.
3. Sangkum P, Badr R, Serefoglu R, Hellstrom WJ. Dapoxetine and the treatment of premature ejaculation. 2013;2(4):301-311.
4. Safarinejad MR. Safety and efficacy of dapoxetine in the treatment of premature ejaculation: a double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, randomized study. Neuropsychopharmacology 2008 May;33(6):1259-1265.
5. Modi NB, Dresser MJ, Simon M, Lin D, Desai D, Gupta S. Single- and Multiple-Dose Pharmacokinetics of Dapoxetine Hydrochloride, a Novel Agent for the Treatment of Premature Ejaculation. The Journal of Clinical Pharmacology 2006;46(3):301-309.
6. van Harten J. Clinical Pharmacokinetics of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Clinical Pharmacokinetics 1993;24(3):203-220.
7. European Medicines Agency. Assessment report for Priligy and associated names. 2012.
8. Hellstrom WJG. Update on treatments for premature ejaculation. Int J Clin Pract 2011;65(1):16-26.
9. Kaufman JM, Rosen RC, Mudumbi RV, Tesfaye F, Hashmonay R, Rivas D. Treatment benefit of dapoxetine for premature ejaculation: results from a placebo-controlled phase III trial. BJU Int 2009;103(5):651-658.
10. Buvat J, Tesfaye F, Rothman M, Rivas DA, Giuliano F. Dapoxetine for the Treatment of Premature Ejaculation: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial in 22 Countries. Eur Urol 2009 4;55(4):957-968.
11. McMahon C, Kim SW, Park NC, Chang C, Rivas D, Tesfaye F, et al. Treatment of Premature Ejaculation in the Asia-Pacific Region: Results from a Phase III Double-blind, Parallel-group Study of Dapoxetine. The Journal of Sexual Medicine 2010;7(1pt1):256-268.
12. Pryor JL, Althof SE, Steidle C, Rosen RC, Hellstrom WJ, Shabsigh R, et al. Efficacy and tolerability of dapoxetine in treatment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomised controlled trials. Lancet 2006 Sep 9;368(9539):929-937. 
13. Black Triangle Down. Dapoxetine for premature ejaculation. Drug Ther Bull 2014 Mar;52(3):30-33.
14. McMahon CG, Althof SE, Kaufman JM, Buvat J, Levine SB, Aquilina JW, et al. Efficacy and safety of dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: integrated analysis of results from five phase 3 trials. J Sex Med 2011 Feb;8(2):524-539.
15. Mondaini N, Fusco F, Cai T, Benemei S, Mirone V, Bartoletti R. Dapoxetine treatment in patients with lifelong premature ejaculation: the reasons of a "Waterloo". Urology 2013 Sep;82(3):620-624.
16. Safarinejad MR. Comparison of dapoxetine versus paroxetine in patients with premature ejaculation: a double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, randomized study. Clin Neuropharmacol 2006 Sep-Oct;29(5):243-252.
17. Waldinger MD, Zwinderman AH, Schweitzer DH, Olivier B. Relevance of methodological design for the interpretation of efficacy of drug treatment of premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res 2004 Aug;16(4):369-381.
18. Kowey PR, Mudumbi RV, Aquilina JW, DiBattiste PM. Cardiovascular safety profile of dapoxetine during the premarketing evaluation. Drugs R D 2011;11(1):1-11.
19. Mirone V, Arcaniolo D, Rivas D, Bull S, Aquilina JW, Verze P, et al. Results from a prospective observational study of men with premature ejaculation treated with dapoxetine or alternative care: the PAUSE study. Eur Urol 2014 Apr;65(4):733-739.
20. Sundhedsstyrelsen. Produktresumé for Priligy, filmovertrukne tabletter. 2014.