Medicinsk behandling af Parkinsons sygdom

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af Tove Henriksen, Merete Karlsborg, Lise Korbo, Lisbeth Regeur og Lene Werdelin - Neurologisk afdeling, Bispebjerg Hospital.

Parkinson’s sygdom (PD) er en progredierende degenerativ sygdom karakteriseret ved tab af de dopaminproducerende celler, som medfører en kombination af symptomer (Parkinsonisme). For at diagnosen kan stilles skal der være bradykinesi og mindst ét af følgende symptomer: rigiditet, hviletremor eller postural instabilitet (1).

Hyppigheden af PD varierer mellem 100 og 150 per 100.000 (2) svarende til ca. 6.000 patienter i Danmark. Det gennemsnitlige debuttidspunkt er 62 år. Sygdommen skyldes hovedsageligt tab af dopaminerge neuroner i substantia nigras pars compacta. Der er endnu ikke nogen fuldstændig klar forståelse af, hvorledes dette tab indtræffer, men den fremherskende hypotese er, at PD formentlig skyldes interaktion mellem udefra kommende toksiske faktorer, en genetisk betinget følsomhed og alder.

Dopaminmanglen er progredierende og kan konstateres klinisk ved de symptomer, patienten frembyder og ved SPECT-scanning med en dopamin-transporter, hvorved der kan dokumenteres en sædvanligvis asymmetrisk mangel på dopamin i basalganglierne.

Behandlingen er symptomatisk, idet man forsøger at afhjælpe dopaminmanglen.

Behandling af de-novo patienten

Behandling af den yngre og midaldrende patient

Når den yngre eller midaldrende de-novo patient har behov for medicinsk behandling anbefales:

• MAO-B-hæmmerne selegilin eller rasagilin som monoterapi - eller
• De non-ergolin deriverede dopaminagonister (DA) ropinirol, pramipexol eller rotigotin plaster som monoterapi – eller
• De non-ergolin deriverede DA i kombination med en MAO-B-hæmmer.

Hvordan virker MAO-B-hæmmere?

Såvel selegilin som rasagilin er irreversible monoamin-oxidase-B-hæmmere (MAO-B-hæmmere). Stofferne doseres kun en gang om dagen. Rasagelin har en moderat effekt ved tidlig PD i monoterapi sammenlignet med placebo (3).

In vivo studier har vist, at MAO-B hæmningen er 3-15 gange større for rasagilin end for selegilin (4), hvilket afspejler sig i en noget bedre klinisk effekt. I dag kræves afprøvning af selegilin, før der kan opnås almindeligt medicintilskud til rasagilin.

Hvilke dopaminagonister anbefales det ikke at bruge i dag?

Indtil de ergolin deriverede DA’s betydning for udvikling af fibrose i lunger og hjerteklapper er nøjere vurderet, anbefales det at undlade at indlede behandling med de ergolin deriverede DA bromocriptin, pergolid og cabergolin.

Fordele ved dopaminagonister  frem for levodopa

De fleste DA har i forhold til levodopa en lang plasmahalveringstid, hvilket muliggør en længere virkningsvarighed på receptorerne og dermed en mindre risiko for senere udvikling af hyperkinesier og fluktuationer sammenlignet med levodopa (5). Der kan skiftes direkte fra den ene DA til den anden jvf. tabel med ækvipotente doser for DA i Lægemiddelkataloget 2008.

Behandling af den ældre patient

Til den ældre patient over 70 år anbefales levodopa kombineret med dekarboxylasehæmmer som førstevalgs præparat. Levodopa er det mest effektive symptomdæmpende præparat, og ældre patienter udvikler sjældnere end yngre patienter de motoriske senbehandlingskomplikationer.

Vanskeligheder ved behandlingen

Ældre patienter med kognitive forstyrrelser udvikler lettere bivirkninger til behandling med DA, især psykiske bivirkninger som synshallucinationer og konfusion, men også gastrointestinale gener. Til ældre patienter uden kognitive vanskeligheder kan kombinationen af levodopa og en lav dosis DA forsøges. Hvis kombinationen tåles, er den levodopabesparende.

Tabel 1. Behandling af de-novo patienten
Levodopa + dekarboxylasehæmmer	Levodopa/Carbidopa, Sinemet (m carbidopa) , Madopar (m benserazid)
Hæmmet nedbrydning af dopamin: MAO-B hæmmer COMT-hæmmere	Selegilin (Eldepryl), rasagilin (Azilect) Tolcapon (Tasmar), entakapon (Comtan, Comtess)
Levodopa, decarboxylasehæmmer og entakapon:	(Stalevo)
Dopamin-agonister: Ergotaminderivater: Ikke-ergotaminderivater: Rotigotin plasterbehandling:	Bromokriptin (Parlodel), cabergolin (Cabaser), pergolid Apomorfin (APO-go), pramipexol  (Mirapexin, Sifrol), ropinirol (Requip). (Neupro)
Antikolinergika:	(Akineton, Kemadrin, Lysantin) Amantadin (fremstilles magistrelt som 50 og 100 mg tabl.)

Behandling af den stabile patient

• DA +/÷ MAO-B-hæmmer
• DA +/÷ levodopa +/÷ COMT-hæmmer
• Levodopa +/÷ MAO-B-hæmmer
• Levodopa +/÷ COMT-hæmmer

Hvilke problemer ses efter års behandling?

Efter års behandling med en DA ses en kortere effekt af hver dosis, og da bliver tillæg af initialt små doser levodopa oftest nødvendig for at bibeholde tilstrækkelig stabil symptomdæmpende behandlingseffekt.

Hvordan løses problemet?

Ved tillæg af en MAO-B-hæmmer til levodopa opnås en længevarende og dermed mindre svingende virkning af det normalt hurtigt nedbrudte dopamin og som regel behov for en lavere totaldosis af levodopa eller DA (typisk 20-40 %) (6).

Catechol-O-metyltransferase

COMT-hæmmerne entacapon og tolcapon øger biotilgængeligheden af levodopa. Tillæg af COMT-hæmmere til levodopa har vist, at virkningen af levodopa forlænges signifikant (7). Kombinationen betyder en bedre klinisk effekt af færre og mindre doser levodopa.

Effekten af tolcapon er kraftigere end for entacapon (8), men entacapon er førstevalgspræparat pga. beskrevne, men meget sjældne tilfælde af leversvigt, som muligvis kan relateres til tolcaponbehandling. Brug af tolcapon kræver monitorering af leverenzymer. Kombinationen af levodopa, dekarboxylasehæmmer og COMT-hæmmer findes i præparatet Stalevo, men det diskuteres fortsat, hvor tidligt i sygdomsforløbet en sådan kombinationsbehandling bør iværksættes.

Hvis patienten har tremor

Hvis patienten har en behandlingsrefraktær tremor eller der er mistanke om en medikamentelt fremkaldt parkinsonisme kan tillæg af et antikolinergt præparat biperiden, procyclidin eller orfenadrin forsøges.

Hvordan virker amantadin?

Glutamatreceptor-antagonisten amantadin kan anvendes både tidligt og senere i sygdomsforløbet. Amantadin dæmper de levodopa-inducerede hyperkinesier og kan også bedre gangfunktionen (9). Amantadin fremstilles magistrelt.

Behandling af den fluktuerende patient

Efter års behandling udvikler en stor del af patienterne tiltagende motoriske komplikationer i form af svingninger mellem god effekt (on) og manglende effekt (off) evt. ledsaget af dyskinesier.  Kontinuerlig stimulation af dopaminreceptorerne er derfor målet for behandling af fluktuationerne. Behandlingen består primært i at forlænge effekten af levodopadoserne som ovenfor anført eller justering af dopaminagonister (10).

Depotbehandling

Rotigotin-plastret og Ropinirol Depot medfører en stabil plasmakoncentration over 24 timer, og dermed også en mere stabil klinisk effekt. Generelt er virkningen af depotpræparater ikke så effektfuld som den almindelige formulering. Det nye agonist depot-præparat er imidlertid dokumenteret at virke fuldt så godt som den traditionelle agonist. 

Apomorfin (APO-go) er en opløselig DA, der som s.c. injektion har en meget hurtigt indsættende effekt og kan anvendes som ”rescue” ved de svært invaliderende off-perioder.

Behandling af dyskinesier (11)

Hvis dyskinesier viser sig som choreiforme "peak dose dyskinesier" behandles med mindre og hyppigere levodopadoser, evt. tillæg/justering af DA, eller evt. glutamatantagonisten amantadin. "Difasiske dyskinesier" kan ses, når koncentrationen går op eller ned. De er ofte dystone og behandlingen er vanskelig. Primært anvendes tillæg/justering af DA.

"Off dyskinesier" ses hyppigst sidst på natten som smertefulde dystone kontraktioner af fødder og tæer. De behandles med tillæg af COMT-hæmmer, tillæg/justering af dopaminagonister eller levodopa depot til natten.

Når fluktuationerne ikke længere kan stabiliseres med peroral medicin findes følgende muligheder:

1. Rotigotin plaster
2. Apomorfin-pumpe - dvs. kontinuerlig s.c. infusion af apomorfin
3. Duodopa-pumpe - dvs. kontinuerlig duodenal infusion af flydende levodopa via PEG sonde til duodenum.
4. Kirurgisk behandling med implantation af stimulationselektroder bilateralt i nucleus subthalamus.

Disse behandlinger har alle en klar stabiliserende effekt, men de sidste tre er højtspecialiserede og foregår i centre med særinteresse for bevægeforstyrrelser (12;13).

Non-dopaminerge symptomer

Består parkinsons sygdom blot af motoriske symptomer?

Nej! Allerede i de tidligste stadier af sygdommen kan ses tegn på påvirkning af de serotonerge, noradrenerge og kolinerge neurotransmittersystemer i form af de såkaldt non-motorsymptomer (1). Det drejer sig typisk om obstipation, depression, REM-søvnforstyrrelser og olfaktorisk dysfunktion. I senstadierne af PD kan andre ikke-motoriske gener dominere sygdomsbilledet og i højere grad end de dopaminerge symptomer bidrage til invaliditet og forringet livskvalitet (2).

De non-dopaminerge symptomer deles op i autonome forstyrrelser og neuropsykiatriske problemer.

Autonome forstyrrelser

Autonom  dysfunktion ses hyppigt ved parkinsons sygdom.

Ortostatisk hypotension: Generelle non-farmakologiske foranstaltninger er af stor betydning. Det er vigtigt at undgå forværrende faktorer som store måltider, alkohol, varme og medicin, som kan give ortostatisk hypotension. Øget saltindtag og støttestrømper vil ofte være gavnlig.

Den farmakologiske behandling er en specialistopgave. Midodrine (Gutron) er en alfa-1-agonist der giver vasokonstriktion i perifere arterielle og venøse kargebeter og derved modvirker blodtryksfald ved stillingsændring. Gutron er ikke markedsført i Danmark, men kan rekvireres efter ansøgning om udleveringstilladelse. Præparatet anvendes på specialafdelinger i Danmark.

Fludrocortisonacetat (Florinef), et syntetisk adrenokortikalt steroid, kan ligeledes øge det systoliske blodtryk.

Vandlandnings problemer: ses ikke sjældent i form af overaktiv blæresyndrom, urinretention eller natlig polyuri. Vanlige medicinske behandlingsregimer vil ofte være effektive. Desuden anbefales patienterne at undgå kaffe og større væskeindtag før sengetid. 

Erektil dysfunktion: kan ofte afhjælpes af sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) eller vardenafil (Levitra). En eventuel ortostatisk hypotension kan forværres af behandlingen.

Gastrointestinale problemer: som obstipation og forsinket ventrikeltømning forekommer hyppigt og kan have betydning for effekten af den perorale behandling. Domperidon, en perifer dopaminreceptorblokker øger ventrikeltømningen og dæmper den kvalme som parkinsonmedicinen til tider kan give (3).

Søvnforstyrrelser

Er meget hyppige og mangeartede. Træthed i dagtiden kan være forårsaget af parkinsonmedicinen. REM- søvnforstyrrelser giver anledning til en urolig søvn - ikke mindst til gene for partneren - kan ofte afhjælpes af små doser klonazepam før sengetid. Ved indsovningsbesvær eller opsplittet søvn er en god søvnanamnese til stor hjælp. Melatonin kan være gavnlig. Egentlig sovemedicin kan kun anbefales anvendt i kortere perioder.

Neuropsykiatriske symptomer

Beskeden kognitiv påvirkning kan ses tidligt i forløbet, men kan i senstadiet udvikles til egentlig demens (4).

Da en lang række farmaka, herunder antikolinergica, amantadin, tricycliske antidepressiva og benzodiazepiner kan påvirke kognitionen, anbefales en kritisk gennemgang af patientens medicinliste. 

Kolinesterase-hæmmere som rivastigmin (Exelon, Prometax) (5), og formentlig også donepezil (Aricept, Memac) og galantamin (Reminyl) har effekt på såvel kognition som tendensen til hallucinationer.

Psykose: er et af de mest invaliderende ikke-motoriske symptomer ved parkinsons sygdom. Visuelle hallucinationer ses hos op til 40 % af patienterne. Hovedårsagen er den dopaminerge stimulation, og behandlingen består derfor hovedsalig i dosisreduktion eller seponering af parkinsonmedicinen. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt kan tillægges et atypisk antipsykoticum som quetiapin (seroquel, Alzen) eller clozapin (Leponex, Clozapin). Disse farmaka giver ikke forværring af de motoriske symptomer (6;7). Forinden medicinsk behandling påbegyndes skal eventuelle udløsende årsager dog behandles. Det kan dreje sig om infektion, metaboliske forstyrrelser, elektrolytderangement, dehydrering eller søvnforstyrrelser.

Depression: opleves af knap halvdelen af parkinsonpatienterne. Optimering af den dopaminerge behandling kan mindske risikoen for off-relateret depression. SSRI præparater er ofte effektive ligesom tricykliske antidepressiva (8). Brugen af sidstnævnte begrænses dog ofte af bivirkningsprofilen.

En overraskende bivirkning til medicinen

De senere år er begrebet Impulse Control Disorder beskrevet (9). Tilstanden omfatter ludomani, hypersexualitet, indkøbsmani og bulimi. Det er beskrevet hos få procent af alle parkinsonpatienter men er trods dette vigtig på grund af de vidtrækkende konsekvenser, det kan få for patienten og dennes pårørende. Det udløses af behandling med dopaminergt stimulerende medikamenter, nok dopamin agonister i højere grand end l-dopa. Det forekommer specielt hos yngre mandlige patienter. Man må derfor anbefale, at denne undergruppe af patienter informeres specifikt om tilstanden.

Non farmakologisk behandling

De fleste studier vedrørende fysisk træning, taletræning og rehabilitering, der er ved PD, angiver en umiddelbar effekt af behandlingen, men langtidseffekten af træning er usikker.

Flere studier konkluderer, at fysisk træning medfører en bedring af de motoriske symptomer ved PD. Flere artikler beskriver den positive effekt af træning hos fysioterapeut, hvorimod andre ikke har fundet tilstrækkelig evidens for dette (23).

Praktiske og specifikke træningsstrategier er vist at bedre den motoriske formåen. Vandrestave og auditoriske kommandoer bedre gangen og reducerer tendens til fastfysningstilfælde hos nogle patienter.

Flere studier har vist effekt af træning på gang og balance samt på frygten for at falde (24).

Desuden har flere studier har vist effekt af taletræning på dysartri ved Parkinsons sygdom især på stemmestyrken, derimod er der ikke fundet dokumentation for effekt af synketræning ved dysfagi (25).

Referencer

1. Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopamine-receptor treatment of Parkinson´s disease: scientific rationale and clinical implications. Lancet Neurol 2006;5:677-87.
2. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice  parameter: Treatment of Parkinson´s disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review). Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology. 2006;66:983-995.
3. Stern MB, Marek KL, Friedman J et al. Doble-blind, randomized, controlled trial of rasagiline as monotherapy in early Parkinson’s disease patient. Mov Disord. 2004; 19(8):916-23.
4. Chen JJ, Swope DM, Dashtipour K. Comprehensive review of rasagiline, a second-generation monoamine oxidase inhibitor, for the treatment of Parkinson´s disease. Clin Ther 2007;29:1825-49.
5. Rascol O, Brooks DJ; Korczyn AD et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med. 2000;342:1484-91.
6. Larsen JP, Boas J. The effect of early selegiline therapy on long-term levodopa treatment and parkinsonian disability: an interim analyses of the Norwegian-Danisk 5-year study group. MOv Disord. 1997;12:173-82.
7. Deane KHO, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa induced complications in Parkinson’s disease. The Cochrane database of Systematic reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD004554. DOI: 10.1002/14651858.Cd004554.pub2.
8. The Entacapone to Tolcapone Switch Study Investigators. Entacapone to Tolcapone Switch: Multicenter double-blind, randomised, active-controlled trial in advanced Parkinson´s disease. Mov Dis 2007;22:14-9.
9. Rezak M. Current pharmacotherapeutic treatment options in Parkinson’s disease. Dis Mon. 2007;53(4):214-22.
10. Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continous dopamine-receptor treatment of Parkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications. Lancet Neurol 2006;5:677-87
11. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: Treatment of Parkinson’s disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review). Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology. 2006;66:983-995.
12. Clarke CE. Parkinson´s disease. Clinical review. BMJ 2007;335:441-5.
13. Kessler A, Rezak M. Complications of dopaminergic therapy. Dis mon 2007;53:223-26.
14. Wolters E, Braak H, Parkinson’s disease: premotor clinico-pathological correlations. J
    Neurol Transm Suppl 2006;70: 309-19.15. Hely MA, Morris JGL, Reid WGJ, Trafficante R.
    Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: non-L-dopa-responsive problems
    dominate at 15 years. Mov Disord 2005; 20: 190-9.
15. Soykan I, Sarosiek I, Shifflett J, Wooten GF, McCallum RW. Effect of chronic oral
    domperidone therapy on gastrointestinal symptoms and gastric emptying in patients with
    Parkinson’s disease. Mov Disord 1997; 12: 952-7.
16. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Krag-Sorensen P. Prevalence and
    characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol
    2003; 60: 387-92.
17. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschel G, De Deyn PP, et al. Rivastigmine
    for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl. J Med 2004; 351: 2509-18.
18. Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in
    Parkinson’s disease. N Engl J Med 1999; 340: 757-63.
19. Morgante L, Epifanio A, Spina E, et al. Quetiapine and clozapine in parkinsonian patients
    with dopaminergic psychosis. Clin Neuropharmacol 2004; 27: 153-6.
20. Weintraub D, Morales KH, Moberg PJ, et al. Antidepressant studies in Parkinson’s disease:
    a review and meta-analysis. Mov Disord 2005; 20: 1161-9.
21. Evans AH. Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome in Parkinson’s disease. Curr Opin
    Neurol 2004; 17: 393-8.
22. Deane KHO, Jones D, Playford ED, Ben-Shlomo Y, Clarke CE. Physiotherapy versus
    placebo or no intervention in Parkinson’s disease. Cochrane Database Systemic Reviews
    2001; 3:CD002817.
23. Keus SH, Bloem BR, Hendriks EJ, Bredero-Cohen AB, Munneke M; Practice
    Recommendations Development Group. Evidence-based analysis of physical therapy in
    Parkinson's disease with recommendations for practice and research. Mov Disord. 2007 Mar
    15;22(4):451-60; quiz 600. Review.
24. Platz T, Brown RG, Marsden CD. Training improves the speed of aimed movements in Parkinson’s disease. Brain 1998; 121: 505.514.
25. Deane KH, Ellis-Hill C, Jones D, et al. Systematic review of paramedical therapies for Parkinson’s disease. Movement Disorders 2002; 17: 984.991.

Til toppen